Полная версия
Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
IV. Пренатальная диагностика
• Молекулярно-генетическая диагностика в семьях высокого риска (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»).
• Диагноз может быть заподозрен при УЗ-исследовании плода внутриутробно при наличии характерных УЗ-данных гиперэхогенного кишечника [37]. В 50–78% случаев это состояние будет связано с МВ и проявится мекониевым илеусом. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высокоспецифичным для МВ, он может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями [38]. ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.
V. Преимплантационная диагностика (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»)
Основные положения раздела:
1. Нормальный показатель ИРТ, взятый после 8 недель жизни новорожденного, не позволяет исключить МВ.
2. Дети с мекониевым илеусом независимо от уровня ИРТ нуждаются в проведении потовой пробы.
3. Нормальными показателями потовой пробы следует считать в любом возрасте хлориды ≤29 ммоль/л и проводимость пота, эквивалентную <50 ммоль/л хлорида натрия.
4. Необходима тщательная подготовка кожи перед проведением потовой пробы.
5. Ложноположительные результаты неонатального скрининга могут иметь место у носителей мутаций в гене CFTR.
6. Больные МВ – носители «мягких» мутаций в гене CFTR – могут иметь пограничные и отрицательные результаты потовой пробы.
7. Отрицательная потовая проба при положительном неонатальном скрининге и характерной клинической картине требует проведения ДНК-диагностики.
8. Оптимальные сроки установления диагноза и начала наблюдения пациента, выявленного по программе неонатального скрининга, – первые 2 месяца жизни.
9. Обследование и наблюдение новорожденных по программе массового скрининга новорожденных должны проводиться с соблюдением принципов профилактики перекрестного и внутри-больничного инфицирования, оптимально – амбулаторно или в условиях дневного стационара.
Литература
1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., ред. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014. 672 с.
2. Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в РФ. Медицинская генетика. 2013; 11: 24–29.
3. Bombieri C., Claustres M., De Boeck K., Derichs N., Dodge J., Girodon E., Sermet I., Schwarz M., Tzetis M., Wilschanski M., Bareil C., Bilton D., Castellani C., Cuppens H., Cutting G.R., Drevínek P., Farrell P., Elborn J.S., Jarvi K., Kerem B., Kerem E., Knowles M., Macek M. Jr., Munck A., Radojkovic D., Seia M., Sheppard D.N., Southern K.W., Stuhrmann M., Tullis E., Zielenski J., Pignatti P.F., Ferec C. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders. J. Cyst. Fibros. 2011; 10(2): 86–102.
4. Farrell P.M., Rosenstein B.J., White T.B., Accurso F.J., Castellani C., Cutting G.R., Durie P.R., Legrys V.A., Massie J., Parad R.B., Rock M.J., Campbell P.W. 3rd. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J. Pediatr. 2008; 153 (2): 4–14.
5. De Boeck K., Wilschanski M., Castellani C., Taylor C., Cuppens H., Dodge J., Sinaasappel M. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006;61:627–635.
6. Smyth А.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P., Kashirskaya N., Munck A, Ratjen F., Schwarzenberg S.J., Sermet-Gaudelus I., Southern K.W., Taccetti G., Ullrich G., Wolfe S. European cystic fibrosis society standarts of care working group. Best practice guidelines. J. Cyst. Fibros. 2014; 13 (1): 23-42. https://www.ecfs.eu/ecfs-standards-care/references (дата обращения – 31.12.2016).
7. Dandona P., Hodson M., Bell J., Ramdial L., Beldon I., Batten J. C. Serum immunoreactive trypsin in cystic fibrosis. Thorax. 1981; 36 (1): 60–62.
8. Кусова З.А. Эффективность программы массового обследования новорожденных на муковисцидоз: Автореферат дис. … канд. мед. наук. М., 2011.
9. Castellani C., Southern K.W., Brownlee K., Dankert Roelse J., Duff A., Farrell M., Mehta A., Munck A., Pollitt R., Sermet-Gaudelus I., Wilcken B., Ballmann M., Corbetta C., de Monestrol I., Farrell P., Feilcke M., Férec C., Gartner S., Gaskin K., Hammermann J., Kashirskaya N., Loeber G., Macek M. Jr., Mehta G., Reiman A., Rizzotti P., Sammon A., Sands D., Smyth A., Sommerburg O., Torresani T., Travert G., Vernooij A., Elborn S. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. J. Cystic Fibrosis. 2009; 8 (3): 153–173.
10. Crossley J.R., Elliott R.B., Smith P.A. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet. 1979; 311(8114): 472–474.
11. Rock M.J., Mischler E.H., Farrell P.M., Wei L.J., Bruns W.T., Hassemer D.J., Laessig R.H. Newborn screening for cystic fibrosis is complicated by age-related decline in immunoreactive trypsinogen levels. Pediatrics. 1990; 85 (6): 1001–1007.
12. Wilcken B., Brown A.R., Urwin R., Brown D.A. Cystic fibrosis screening by dried blood spot trypsin assay: results in 75,000 newborn infants. J. Pediatr. 1983; 102: 383–387.
13. URL: www.newbornbloodspot.screening.nhs.uk (дата обращения – 31.12.2016).
14. Mishra A., Greaves R., Massie J. The Relevance of Sweat Testing for the Diagnosis of Cystic Fibrosis in the Genomic Era. Clin. Biochem. Rev. 2005; 26 (4): 135–153.
15. Gibson L.E., Cooke R.E. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics. 1959; 129: 892–897.
16. Hall E., Lapworth R. Use of sweat conductivity measurements. Annals of Clinical Biochemistry. 2010; 47: 390–392.
17. Sands D., Oltarzewski M., Nowakowska A., Zybert K. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem. Cystobiol. 2010; 30; 48(3): 358–365.
18. Sezer R.G., Aydemir G., Akcan A.B., Paketci C., Karaoglu A., Aydinoz S., Bozaykut A. Nanoduct sweat conductivity measurements in 2664 patients: relationship to age, arterial blood gas, serum electrolyte profiles and clinical diagnosis. J. Clin. Med Res. 2013; 5 (1): 34–41.
19. Langen A.V.,. Dompeling E., Yntema J.B., Arets B., Tiddens H., Loeber G., Dankert-Roelse J. Clinical evaluation of the Nanoduct sweat test system in the diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Eur J. Pediatr. 2015; 174 (8): 1025–1034.
20. Barben J., Ammann R.A., Metlagel A., Schöni M.H. Conductivity determined by a new sweat analyzer compared with chloride concentrations for the diagnosis of cystic fibrosis. J. Pediatr. 2005; 146: 183–188.
21. Eng W., Le Grys V.A., Shechter M.S., Laughon M.M., Barker P.M. Sweat-testing in pre-term and full-term infants less than 6 weeks of age. Pediatr Pulmonol. 2005; 40: 64–67.
22. Legris V.A., Yankaskas J.R., Quittell L.M., Marshall B.C., Mogayzel P.J. Jr. Diagnostic sweat testing: The Cystic Fibrosis Foundation guidelines. J. Pediatr. 2007; 151(1): 85–89.
23. Farell P.M., Rosenstein B.J., White T.B., Accurso F.J., Castellani C., Cutting G.R., Durie P.R., Legrys V.A., Massie J., Parad R.B., Rock M.J., Campbell P.W. 3rd. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J. Pediatr. 2008; 153(2): 4–14.
24. Knowles M.R., Hohneker K.W., Zhou Z., Olsen J.C., Noah T.L., Ping-Chuanhu, Leigh M.W., Engelhardt J.F., Edwards L.J., Jones K.R., Grossman M., Wilson J.M., Johnson L.G., Boucher R.C. A controlled study of adenoviral-vector-mediated gene transfer in the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 823–831.
25. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T., Stolpe C., Zapf A., Tümmler B., Gallati S., Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599.
26. Servidoni M.F., Sousa M., Vinagre A.M., Cardoso S.R., Ribeiro M.A., Meirelles L.R., De Carvalho R.B., Kunzelmann K., Ribeiro A.F., Ribeiro J.D., Amaral M.D. Rectal forceps biopsy procedure in cystic fibrosis: technical aspects and patients perspective for clinical trials feasibility. BMC Gastroenterology. 2013; 20; 13 (1): 91.
27. Webster H.L. Laboratory diagnosis of cystic fibrosis. Crit Rev Clin Lab Sci. 1983: 18 (4): 313–338.
28. Wilschanski M., Zielenski J., Markiewicz D., Tsui L.C., Corey M., Levison H., Durie P.R. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J. Pediatr. 1995; 127 (5): 705–710.
29. Stewart B., Zabner J., Shuber A.P., Welsh M.J., McCray P.B. Jr. Normal sweat chloride values do not exclude the diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151 (3 Pt1): 899–903.
30. Hodson M., Geddes D., Bush A. Cystic fibrosis. Third edition. https://www.amazon.com/Cystic-Fibrosis-Third-Margaret-Hodson/dp/0340907584#reader_0340907584. (дата обращения – 31.12.2016).
31. Guidelines for the performance of the sweat test for the investigation of the CF in the UK. 2014. http:// www.rcpch.ac.uk/child-health/standards-care/clinical-guidelines-and-standards/endorsed-and-supported/respiratory-med#ACB (дата обращения – 31.12.2016).
32. Munck A., Mayell S.J., Winters V. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: 706–713.
33. Gomez L.M., Patuzzo C., Castellani C., Bovo P., Cavallini G., Mastella G., Pignatti P.F. CFTR and cationic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis and neonatal hypertrypsinemia. Pancreatology. 2001; 1 (5): 538–542.
34. Castellani C., Picci L., Scarpa M. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values than non-carriers. AJMG. 2005; 135A (2): 142–144.
35. Sermet-Gadelous I., Mayell S.J., Southern K.W. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2010; 9 (5): 323–329.
36. Sims E.J., Clark A., McCormick J., Mehta G., Connett G., Mehta A. United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007; 119: 19–28.
37. Красовский С.А., Петрова Н.В., Степанова А.А., Усачева М.В., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., Никонова В.С. Клиническое течение заболевания у взрослых, больных муковисцидозом, – носителей «мягких» мутаций. Пульмонология. 2012; (6): 5–11.
38. De Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? J. Prenat. Med. 2011; 5 (1): 9–13.
3. Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе*
Муковисцидоз (МВ) – частое моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена CFTR (ABCC7). Ген CFTR содержит 27 экзонов и расположен в регионе 31.1 длинного плеча 7-й хромосомы (7q31.1). Значительные достижения в развитии методов и технологий молекулярно-генетического тестирования позволяют в большинстве случаев успешно осуществлять молекулярно-генетическую диагностику МВ. Наибольшую трудность в настоящий момент представляет оценка вклада в развитие заболевания редких и ранее не идентифицированных мутаций, а также определение связи генотип-фенотип и влияния генов-модификаторов на тяжесть заболевания.
3.1. Типы генетических мутаций
Выявленные в гене CFTR мутации по типам распределяются следующим образом: миссенс-мутации составляют 39,61%; мутации со сдвигом рамки считывания – 15,60%; мутации, нарушающие сайт сплайсинга, – 11,36%; нонсенс-мутации – 8,32%; делеции/инсерции без сдвига рамки считывания – 1,99%; промоторные мутации – 0,75%; обширные перестройки, охватывающие несколько экзонов, – 2,59%; вариантные последовательности (полиморфизмы) – 13,30%; изменения последовательности, клинические последствия которых не доказаны, – 6,38% всех аллелей [1]. Случаи мутаций de novo и однородительской дисомии хромосомы 7, несущей мутантный ген CFTR, единичны [2].
Связь мутаций в гене CFTR с клиническими проявлениями МВВсе мутации в гене CFTR можно разделить на четыре группы (далее приведены примеры наиболее частых мутаций, относящихся к разным группам; названия мутаций представлены согласно традиционной номенклатуре):
• А. Мутации, приводящие к муковисцидозу: F508del, R553X, R1162X, 2184insA, 2184delA, CFTRdele2,3, 3120+1G>A, I507del, 1677delTA, G542X, G551D, W1282X, N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A, A455E, R560T, G85E, R344W, R347P, 711+1G>T, 711+3A>G (*), 1898+1G>A, S549N, 3849+10kbC>T, E822X, 1078T, 2789+5G>A, 3659delC, R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), D1152H (*), L206W (*), TG13-T5 (*).
• Б. Мутации, приводящие к CFTR-связанными заболеваниям: R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), TG13-T5 (*), TG12-T5 (*), D1152H (*), S977F, R297Q (*), L997F, M952I, D565G (*), G576A (*), TG11-T5 (**), R668C-G576A-D443Y, R74W-D1270N.
• В. Варианты нуклеотидной последовательности, не имеющие клинического значения: I148T, R75Q, 875+40A/G, M470V, E528E, T854T, P1290P, 2752-15G/C, I807M, I521F, F508C, I506V, TG11-T5 (**). В настоящее время считается, что мутации S1235R, I1027T, R31C, 7T, G576A, R668C, V754M, L997F, R1162L не приводят к муковисцидозу, но в некоторых случаях могут встречаться при CFTR-связанных заболеваниях. Соответствующие сведения включены в базу данных CFTR2 [CFTR
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
1
Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000), традиционно используемая в РФ.
2
Степень дыхательной недостаточности устанавливается согласно «Классификации дыхательной недостаточности» (Национальное руководство по болезням органов дыхания, 2010).
3
Положительный неонатальный скрининг или неонатальная гипертрипсиногенемия (см. Раздел «Диагностика муковисцидоза. Неонатальный скрининг») не являются диагнозом и в классификацию не включены, пациентам с неонатальной гипертрипсиногенемией рекомендуется в 1 год провести повторно потовую пробу. Предложен новый диагноз – «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз» (см. Раздел «Генетика муковисцидоза»).
4
Код МКБ рекомендуется использовать из соответствующих разделов.
5
Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000).
6
Если мутация не представлена в CFTR2, то возможно использовать базу данных SeqDBhttp://seqdb.med-gen.ru/ или оценивать по очевидной патогенности (обширные перестройки – делеции/инсерции).
