Лечение сахарного диабета стволовыми клетками. Серия: Доказательная медицина

В настоящее время мы начали сотрудничество с организациями, которые изучают возможность применения богатой стволовыми клетками околоплодной (амниотической) жидкости для восстановления функции β-клеток. Околоплодные воды не так давно стал изучать с целью восстановления опорно-двигательного аппарата Pascale Guillot из Университетского колледжа Лондона: Scientific Reports (Ranzoni et al. Counteracting bone fragility with human amniotic mesenchymal stem cells). K. Рrata, G. de Santis, M. C. Oliveira et al. Mobilisation, collection, infusion and granulocyte recovery of PBSC in early onset type 1 diabetes mellitus submitted to autologous haematopoietic cell transplantation – update of outcome results. Bone Marrow Transplantation, v. 39, supl. 1, p. 19.

ЛИТЕРАТУРА:

Zhaoshun Jiang, Tingbao Zhao. Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cell. BMC Med., 2012, Jan., 10, р. 3, DOI: 10.1186/1741-7015-10-3.

Hernigou Р. J. Cancer risk is not increased in patients treated for orthopaedic diseases with autologous bone marrow cell concentrate. Bone Joint Surg. Am., 2013, Dec., 18, 95 (24), рр. 2215 – 2221, DOI: 10.2106/JBJS. M.00261.

Felicia W. Pagliuca. Generation of functional human pancreatic β cells in vitro. J. Cell Physiol., 2016, Dec., 7, DOI: 10.1002/jcp.25721.

Новые виды стволовых клеток

С каждым годом мы узнаем все больше о биологии стволовых клеток, а также ученые обнаруживают новые анатомические структуры, которые очень удачно могут быть использованы для создания клеточных препаратов.

Совсем недавно открыт новый тип клеток: мезоэндотелиальные стволовые клетки. Преимущество этих клеток состоит в том, что они способны продуцировать ткани с интегрированными в них сосудами. Это открытие позволило выделить совершенно новый вид стволовых клеток, который получил от ученых название мезоэндотелиальные стволовые клетки. По сути, клетки эти являются источником двух видов других стволовых клеток, поэтому исследователи часто используют в их отношении выражение «двойные стволовые клетки»:

http://cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(18)30037-7

Исследования применения стволовых клеток при сахарном диабете

Мультипотентные мезенхимальные стромальные стволовые клетки в лечении сахарного диабета:

http://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275096

Высокая терапевтическая эффективность дифференцированных и недифференцированных мезенхимальных стволовых клеток при экспериментальном диабете 1-го типа у крыс:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28955854?fbclid=IwAR39vCNe76ior2BNlWqbW7k6cV2RgMSXzQsnAsC_i6JfQJM9IwPuB8TF0-0

Группа исследователей из Говардского университета (Howard University, Вашингтон) доложила об успешном завершении эксперимента по пересадке мышиным моделям сахарного диабета 1-го типа β-клеток поджелудочной железы здоровых мышей.

Идея лечения сахарного диабета 1-го типа путем пересадки донорских клеток поджелудочной железы была предложена ранее. Это помогло бы добиться нормализации уровня инсулина в крови. Тем не менее до сих пор исследователям не удалось получить желаемый результат. Дело в том, что те же механизмы, которые способствуют развитию диабета, мешают реализовать новый метод терапии: иммунная система организма атакует и уничтожает β-клетки, вырабатывающие инсулин.

Решение было найдено в платформе для трансплантата: исследователи создали биоматериал, который засеяли β-клетками. Пересадка мышам с моделью сахарного диабета 1-го типа такого биоматериала привела к нормализации уровня инсулина в крови и значительно повысила выживаемость по сравнению с контрольной группой мышей, не получавших никакого лечения. Примечательно, что удалось достигнуть устойчивого уровня инсулина.

Биоматериал, использовавшийся в эксперименте, представляет собой сополимерный микроноситель из полисахарида. В-клетки, изолированные от здоровых мышей-доноров, были посеяны в биоматериал и введены мышам с диабетом.

После трансплантации клеток по мере нормализации уровня глюкозы продукция инсулина также снижалась.

Иммунная система не реагировала на пересаженные β-клетки из-за защитного действия биоматериала. Трансплантированные клетки стимулировали рост новых сосудов, которые поддерживали их жизнеспособность и сохраняли устойчивый уровень инсулина.

Трансплантация донорских клеток поджелудочной железы может в будущем стать перспективным методом лечения сахарного диабета 1-го типа. Разработанный авторами исследования биоматериал в качестве носителя β-клеток для пересадки поможет избежать реакции отторжения трансплантата и обеспечить долгосрочное поддержание уровня инсулина в крови:

https://www.endocrine.org/news‑room/2018/

implanting-beta-cell-seeded-biomaterial-seeded-

restores-insulin-production-in-type-1-diabetes-

mouse? fbclid=IwAR1LPASpRtLcCkuw1plvvuI5tFr

DEKJtNrnfrvc CCurVX_TpNdQfy4oZx60

Сравнительное исследование трансплантации мезенхимальных стволовых клеток с паракринным эффектом на контроль гипергликемии у крыс-диабетиков 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25688339?fbclid=IwAR10aMwIdB8wVd_HTnDkPFomXQfPn41baEzwspSecOzfmaxqSlG8cgZtbwI

Новая технология, известная как трансдукция белка, облегчает дифференцировку стволовых клеток в клетки, продуцирующие инсулин.

Диабет 1-го типа характеризуется селективным разрушением панкреатических β-клеток, вызванным аутоиммунной атакой. Успех, достигнутый за последние несколько лет с трансплантацией островков, свидетельствует о том, что диабет можно вылечить путем пополнения дефицитных β-клеток. Эти наблюдения являются доказательством концепции и усиливают интерес к лечению диабета или других заболеваний не только трансплантацией β-клеток, но и стволовыми клетками:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24196798?fbclid=IwAR2b6crFM6_IXLNbNcVCD_1jKOUa6xWi9NKBGg9t3UsNPgX2nfub_lIvHUo

Реверсия гипергликемии у диабетических мышей с трансплантатом, засеянным островковыми β-клетками, полученными из эмбриональных стволовых клеток человека:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19135250?

fbclid=IwAR3jyT6yOfvWTCBO68YKxX8HuvVqkfP

YeyyawxAH9Z6YN2g1b_PxKc9C7-c

Клеточная дифференциация – терапевтические проблемы при диабете: стволовые клетки, полученные как из эмбриональных, так и из взрослых тканей, считаются потенциальными источниками клеток, секретирующих инсулин, которые подлежат трансплантации на 1-й и на более поздних стадиях диабетических пациентов 2-го типа. Нейроэктодермальные клетки могут быть альтернативным источником для инсулин-продуцирующих клеток. В новом протоколе человеческие эмбриональные стволовые клетки были дифференцированы в островковые структуры через пятиступенчатый протокол путем эмуляции ключевых этапов во время эмбрионального развития эндокринной поджелудочной железы:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24196797?

fbclid=IwAR3QMEoeDX659Sk9cvC5A6VjbFoLh92

YijBMrKEeGS8M9IzkceXJB1Ots2s

Сосудистую систему вырастили на основе стволовых клеток: как и в настоящей, в ней присутствует сеть капилляров, покрытых базальной мембраной – тонким слоем, который отделяет соединительную ткань от эпителия или эндотелия. Выращенные в лаборатории кровеносные сосуды ученые переместили в чашку Петри, которая имитировала диабетическую среду. Исследователи обнаружили, что базальная мембрана утолщена таким образом, что поразительно похожа на утолщение, наблюдаемое у диабетиков. Затем специалисты отправились на поиски химического соединения, которое могло бы предотвратить это утолщение, и выяснили, что с этим справляется ингибитор фермента γ-секретазы. Возможность строить человеческие кровеносные сосуды как органоиды из стволовых клеток – переломный момент, ведь каждый орган нашего тела связан с системой кровообращения:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0858-8

Американские исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine) и Гарвардского университета (Harvard University) разработали потенциально новый подход к лечению сахарного диабета, состоящий в создании инсулин-секретирующих клеток из стволовых клеток, полученных от пациентов с сахарным диабетом 1-го типа:

https://www.nature.com/articles/ncomms11463?fbclid=IwAR3WugnWaMpoSpkxCrVyyVudhQ_ay9MrxnHVcD-CN7mZ4qUVLTJzgLEheQI

Трансплантация взрослых стволовых клеток может вылечить диабет: стволовые клетки с сильной способностью к пролиферации и мультипотенциалом могут быть потенциальными источниками клеток в терапии диабета. Для этого взрослые стволовые клетки интересны из-за отсутствия образования тератомы и этнических проблем. Взрослые панкреатические стволовые клетки (PSC) действительно могут продуцировать клетки, секретирующие инсулин, как при условии повреждения поджелудочной железы, так и в культуре in vitro, но отсутствие эффективных маркеров для обогащения PSC препятствует исследованиям изучения расширяющихся и дифференцирующих условий in vitro:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18464596?

fbclid=IwAR26nj4N_gtGwoOY4aysElcMDO61HkdQt

3upZRcC1BxdJczdhbf6UNOEhHk

Лечение стволовыми клетками дало пока самые многообещающие результаты для пациентов, страдающих от СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28260183?

fbclid=IwAR0W9HIMNgfxZYre4HzOgIFz24m4RKVte

NanxZYphZWsTLs3nM27QceJ8Os

Введение раствора коллагена, смешанного с клетками поджелудочной железы, мышам с индуцированным диабетом приводит к достижению нормального уровня глюкозы в течение как минимум 90 дней:

https://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpendo.00073.2018?fbclid=IwAR2Q0dyTA0j09Z1SlnouZ6m_0l9qAUkizlghg6lZhQt97PBP7mE6Cww7GdI

ВЫВОДЫ:

Клеточная терапия стволовыми клетками имеет большой потенциал. Безусловно, будущее – это создание персонифицированных клеточных препаратов на основе стволовых клеток. Именно эту работу мы сейчас проводим в новом научно-исследовательском и госпитальном центре в Бангкоке и частично в Москве. Однако не нужно забывать, что клеточная терапия показывает более высокие результаты в комбинированной терапии, нежели в моноварианте.

Эпилог

В 1948 году по инициативе Эллиота Проктора Джослина, американского эндокринолога, была учреждена медаль Victory. Сначала она вручалась тем, кто прожил с диабетом более 25 лет, позже продолжительность жизни пациентов с диабетом возросла, и медаль стали давать людям, прожившим 50, а теперь – 75 лет. Но в России медалью награждено около 40 человек, перешагнувших 50-летний рубеж, а по всему миру – всего 65 человек, доживших до 75 лет. Это говорит о том, что несмотря на все успехи инсулинотерапии, стандартных подходов к терапии сахарного диабета недостаточно. Более того, сахарный диабета любого типа значительно повышает кардиоваскулярные и онкологические риски:

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125‑

018-4664-5?fbclid=IwAR26E0OHN-VZmMJKzG-

CMcBk5ysF3b_7RZc8o_vxlfs3_Zwqr5c9bIz3jRw

Миссия этой книги – основываясь на самых последних достижениях науки, показать, что диабет давно не является образом жизни, а успешно лечится. В период с 2017 по 2019 годы произошли очень важные события для пациентов с диагнозом сахарный диабет 1-го и 2-го типов.

Во-первых, появились многочисленные публикации о возможности полного излечения сахарного диабета 2-го типа.

Во-вторых, опубликованы научные статьи в самых авторитетных научных журналах, показывающие не только на модельных (лабораторных) животных, но и на людях, что сахарный диабет 1-го типа тоже лечится и вылечивается. Заметьте – речь не идет о заместительной терапии препаратами инсулина с помощью нового дозатора (помпы) или «искусственной поджелудочной железы» (клетки), а именно о полноценном лечении и полном излечении.

В-третьих, практически каждый месяц стали появляться научные статьи, которые подтвердили мои опубликованные утверждения, основанные на личном клиническом опыте, сделанные в период с 1999 года по сей день: что сахарный диабет 1-го типа – точно такое же заболевание, как и все другие, а не образ жизни!

Одна из последних таких статей была опубликована в январе 2019 года в одном из самых авторитетных научных журналов Nature:

https://www.nature.com/articles/s41556-018-0216-y

И это не единственная работа. В этой публикации рассматриваются основные работающие стратегии терапии. Внимание уделяется эндогенной регенерации, которая может следовать двум путям: усиленная репликация существующих β-клеток и образование новых β-клеток из клеток, не экспрессирующих инсулин, либо путем преобразования из дифференцированного типа клеток (трансдифференциация), либо путем дифференциации от предшественников (неогенез).

Ранее я указывал, что длительный прием GABA индуцирует неогенез из α-клеток в β-подобные клетки. В работе:  – показано, что генетически модифицированные α-клетки могут регенерироваться и превращаться в β-подобные клетки в естественных условиях Научные исследования с трансплантированными человеческими островками с применением GABA показывают, что происходит потеря α-клеток и увеличение числа β-клеток, что наводит на мысль о процессах преобразования α-клеток в β-подобные клетки у человека. Таким образом, этот обнаруженный неогенез с применением GABA подает большие надежды на восстановление клеточной массы β-клеток у людей, больных диабетом 1-го и 2-го типов. http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31523-9

Причем добиться этого можно как высокотехнологичными методами (клеточная терапия, CRISPR/Cas), так и даже традиционными (фитотерапия) – да, да, не морщитесь, уважаемые господа академики, масса научных публикаций в тех журналах, где ваши работы почему-то не публикуют:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30492-8

Для любителей высокотехнологичных методов тоже есть много вариантов: восстановить продукцию инсулина в организме возможно и благодаря регенерации β-клеток поджелудочной железы. В день синтезировалось от 5% до 18% β-клеток под сочетанным действием гармина (DYRK1A) и TGFbSF:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118307423?dgcid=rss_sd_all

Новый способ связывания регенерирующего агента с цинком, имеющим свойство активно накапливаться в поджелудочной железе, и предварительные испытания на человеческих клетках можно считать успешными: регенерация их улучшилась на 130%:

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(18)30379-9

Новая стратегия репрограммирования β-клеток при сахарном диабете 1-го и 2-го типов: экспансия зрелых β-клеток может быть индуцирована in situ посредством эпигенетического редактирования регуляторных элементов в ткани поджелудочной железы. В частности, гипометилирование в контрольной области импринтинга 2 (ICR2) в островках человека способствует экспансии β-клеток. Важно, что трансплантация этих эпигенетически отредактированных островков мышам с диабетом снижала уровень глюкозы в крови. Эти результаты подтверждают дальнейшую оценку этой стратегии восстановления массы β-клеток у пациентов с диабетом:

https://jci.org/articles/view/124583fbclid=IwAR2

Bk5zupUDnlusD3iRS-1DQKn1DiJ3AAlPqFccI2qeEx

He6o3cPgrmJ6Yk

Удивительно иное: все это более десяти лет доступно как медицинская технология, но практически не востребовано в России, хотя в Москве у нас две клиники, но за рубежом уже пять крупных госпитальных центров. При этом нет никаких проблем с применением самых новых технологий, и наоборот – нет пророка в своем отечестве: повсеместная зависть, склоки, страшилки в интернете – привычное, увы, дело.

С другой стороны, если раньше все, что я заявлял, публиковал, демонстрируя реальных пациентов и их анализы, из чего следовало, что пациент находится без инсулинотерапии пять и более лет – встречало резкое отторжение у врачей-клиницистов, то теперь вызывает неподдельный интерес. Для тех, кто ранее не читал моих работ, кратко сообщу, что в течение более чем двадцати лет я пытался переломить сознание и пациентов, и коллег, повторяющих одну и ту же фразу: «Диабет – образ жизни». Нет – это заболевание, которое не только компенсируется и переводится в ремиссию, но и успешно лечится.

Естественно, я перешел дорогу более чем могущественным силам, которые делят тот или иной бюджет. В свое время один из представителей крупной фармкомпании производителей препаратов инсулина так и сказал: «Мы сделаем все, чтобы о вас просто никто не узнал». И через неделю уже был выпущен циркуляр Минздрава, это было очень давно, но отголоски встречаются до сих пор. Постоянные проверки, подсадные пациенты, доносы от МВД до ФСБ стали привычным делом. Я не революционер по сути и банально пришел к консенсусу с теми, кто производит инсулин и все, что его сопровождает: я занимаюсь своим любимым направлением – гериатрией и геронтологией, а меня оставляют в покое.

В итоге в России и за рубежом были открыты и сейчас успешно функционируют высокотехнологичные клиники, в том числе и два высокотехнологичных стационарных госпитальных центра, но у всех у них основное направление: 90% – онкология, неврология, клеточная терапия стволовыми клетками и только 10% – лечение диабета 1-го типа.

Так получилось, что за последние десять лет у нас практически нет отрицательной динамики, то есть пациенты, которые выполняют наши рекомендации и назначения, находятся в состоянии «управляемого медового месяца» более пяти, а некоторые – десяти лет. Есть ли пациенты, которые не достигли столь хороших результатов? Да, нет смысла это скрывать – это совершенно безответственные родители, которые могут позволить себе исчезнуть на полгода и более, вообще не появляться и не ставить в известность о состоянии ребенка, не говоря уже о выполнении назначений и даже проведении стандартной инсулинотерапии! Да, вы не поверите, но многих приходится чуть ли не силой заставлять проводить инсулинотерапию!

Термин «управляемый медовый месяц» – искусственный. Я его придумал для того, чтобы не ворошить осиное гнездо. Этот термин говорит о многолетнем нахождении пациента в состоянии, когда на фоне идеальных анализов (компенсации) отсутствуют осложнения и пациент не применяет заместительную терапию препаратами инсулина. Это устроило в итоге всех, даже пациентов, как ни странно, но в 90% случаев никто не хочет обнародовать информацию, особенно перед своим лечащим эндокринологом по месту жительства, так как тут же попадет не только под эмоциональный прессинг, но и может лишиться инвалидности и прочих социальных льгот, что в наше время даже на уровне бесплатной парковки автомобиля очень существенно. Тем не менее мы были вынуждены ввести обязательное информированное согласие для тех, кто согласен демонстрировать себя и свои данные/анализы в ТВ-программах, сделав оплату для таких людей значительно менее обременительной – это именно те реальные люди, которых вы видите на нашем сайте. Еще раз подчеркну: это не им заплатили, чтобы они что-то сказали, а они, получив результат и находясь без инсулинотерапии от года до десяти лет, дали интервью.

Главное: сами пациенты стали понимать, что диабет – это не образ жизни, а заболевание, которое лечится!

Как построена эта серия книг?

У меня вышло в свет много книг. Я пытался писать кратко, более-менее понятным языком, упрощая максимально возможно, но меньше 300 – 600 страниц не получается. А люди никогда не читают такие большие объемы. Сейчас привыкли к примитивной инфографике и лозунгам. Но это очень серьезное заболевание, и мне хочется донести это до читателя, а читатель – это, как правило, не специалист, а родственник пациента, который вообще не ориентируется в терминологии. Моя задача – донести до него информацию, чтобы наши действия в отношении здоровья пациента были осмысленными. Здесь ничего нельзя оставлять на самотек, любая ошибка может стать смертельно опасной для ребенка.

Поэтому я не стал делать большую книгу (прошлогодняя имела более 600 страниц), а разбил работу на несколько маленьких томов – все равно читатель выбирает только ему интересную тему, остальное пролистывает. В то же время есть принципиально важные моменты и единые для всех правила, понятия, последовательность действий при этом диагнозе, которые применительны и для высокотехнологичных методов терапии (иммунотерапия, клеточная терапия стволовыми клетками), и для традиционных (фитотерапия, акупунктура). Общие моменты читатель найдет во второй части каждого тома, а вот первая часть полностью посвящена какому-то одному направлению.

О каком методе лечения идет речь?

Самый важный вопрос. Ответ – это персонифицированный подход к конкретному пациенту. Просто до недавнего времени никто, кроме меня, не пытался:

– не просто назначать заместительную терапию, а учитывать причину манифестации и показатели различных аутоиммунных маркеров в процессе лечения;

– подбирать принципиально индивидуальное питание (на основании иммунологических тестов), физическую нагрузку, дозировку инсулинотерапии с высокой точностью и корректировать ее в процессе терапии постоянно;

– восстановить общий пул (количество) β-клеток, которые продуцируют инсулин в организме;

– остановить воспаление (инсулит) и аутоиммунную реакцию организма – собственно, в этом и заключается настоящее лечение.

В 2000 году был получен патент на способ лечения инсулинозависимого сахарного диабета (1-го типа), а позже – другие патенты на разные способы терапии, так как способы лечения отличаются в зависимости от конкретного случая. Я понимаю, что очень хочется унификации, но для меня есть принципиальная разница: возникла ли манифестация от сильного стресса и не сопровождается аутоиммунной реакцией или же от вирусной инфекции с выраженной аутоиммунной реакцией – подход к терапии будет разный.

Раньше пациентам просто назначали пожизненно заместительную терапию препаратами инсулина. Это спасало от неминуемой быстрой гибели, но не решало проблему: средний возраст пациентов с СД 1-го типа – 50 лет с массой самых тяжелых сопутствующих заболеваний: от полной слепоты до проблем с сердцем и онкологией. Только не путайте с сахарным диабетом 2-го типа, там все иначе – за счет того что пациент более серьезно подходит к своему здоровью (питанию, двигательной активности), он живет дольше, чем практически здоровый человек!

Очень наглядно и точно на эту тему высказался один из самых опытных и авторитетных эндокринологов Древаль Александр Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Московской области, руководитель отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ, завкафедрой эндокринологии ФУВ МОНИКИ. См. видео:

https://youtu.be/5tGwJ4Iapks

Но не забываем, что других типов сахарного диабета много! Задача возглавляемого мною коллектива – не просто скомпенсировать состояние, но именно устранить основную причину, а не следствие – остановить аутоиммунную реакцию, которая разрушает β-клетки при аутоиммунном типе диабета, и восстановить общий работоспособный пул самих β-клеток.

Пять лет назад появились новые устройства – инсулиновые помпы, которые тут же окрестили самым современным методом лечения диабета, а дальше началась комедия. Эти устройства дороги, но государство все же закупило их. Тут же все сайты (форумы) от всевозможных пациентских организаций стали перепродавать помпы, появились фармпредставители (ну а куда без них) израильских супер-клиник, которые стали утверждать в рекламе, что израильская медицина (естественно, самая лучшая в мире) вылечивает СД 1-го типа. Многие пациенты поехали в клиники Израиля, и какого же было их удивление, когда кроме другой помпы и ее настройки им ничего не предложили! Но самое главное в другом: помпа – очень своеобразный инструмент, который в грамотных руках – вещь хорошая, но мы помним, что СД 1-го типа в основном болеют дети и подростки.

У помпы есть серьезные нерешаемые проблемы:

1. Программу необходимо постоянно корректировать (дозу), так как питание разное, двигательная активность у ребенка – вообще вещь непредсказуемая.

2. Получается, что помпа – идеальный вариант для маленького ребенка, когда кормление по часам, а двигательная активность более-менее известна, но и тут проблема – ребенок может неосознанно ее просто сорвать.

3. В зависимости от модели инсулин поступает в организм по-разному, но в любом случае это механическая система, где просто от повышенного уровня тромбоцитов канюля/игла блокируется свернувшейся кровью и инсулин просто не поступает.

4. Самое главное – это то, что программу нужно корректировать, а этого не делают 99% родителей – как поставили в стационаре/поликлинике, так месяцами и не трогают.