Анатомия времени: Как настройка на ритмы Вселенной лечит тело

Третий акт: подавление. Когда PER и CRY накапливаются достаточно, они образуют пары между собой — димеры PER-CRY — и перемещаются обратно в ядро. В ядре они находят гетеродимер CLOCK-BMAL1, который всё ещё сидит на E-box, и связываются с ним. Это связывание меняет конформацию CLOCK-BMAL1, и комплекс теряет способность активировать транскрипцию. По сути, PER и CRY «выключают» собственный синтез, блокируя работу активаторов. Это и есть петля отрицательной обратной связи. В результате к вечеру транскрипция Period и Cryptochrome падает почти до нуля. Но уже существующие белки PER и CRY продолжают находиться в ядре, подавляя синтез новых порций.

Четвёртый акт: разрушение и освобождение. Наконец, наступает ночь. Белки PER и CRY постепенно деградируют: их фосфорилированные формы распознаются и расщепляются протеасомами. Процесс деградации занимает несколько часов. Когда PER и CRY исчезают, гетеродимер CLOCK-BMAL1 больше ничем не связан, и он снова может активировать транскрипцию Period и Cryptochrome. Это происходит к раннему утру следующего дня, и цикл начинается заново.

Весь цикл занимает около 24 часов. Скорость каждого этапа может варьироваться в зависимости от генетических вариаций. Например, мутация в гене казеинкиназы 1, которая приводит к более медленному фосфорилированию PER, удлиняет период цикла. У людей такая мутация вызывает семейный синдром задержки фазы сна: люди засыпают и просыпаются очень поздно, и это наследственное состояние. И наоборот, мутация, ускоряющая деградацию PER, укорачивает период до 22 часов, вызывая семейный синдром опережения фазы сна.

Но у клетки есть и второй контур, который делает ритм более стабильным. Это петля положительной обратной связи, включающая гены ROR и REV-ERB. CLOCK-BMAL1 активирует не только Period и Cryptochrome, но и гены ROR и REV-ERB. Белок ROR усиливает транскрипцию BMAL1, а белок REV-ERB подавляет её. Таким образом, возникает второй вложенный маятник: когда много REV-ERB, BMAL1 синтезируется меньше, и наоборот. Эта дополнительная петля придаёт циркадианным часам устойчивость к температурным и метаболическим шумам.

Важный практический вывод из молекулярной модели: фаза циркадианного ритма чувствительна к сигналам, которые меняют активность CLOCK-BMAL1 или скорость деградации PER-CRY. Например, никотин, кофеин и некоторые лекарства могут сдвигать фазу, воздействуя на эти белки. Но самый мощный и естественный механизм сдвига фазы — это свет. Свет, попадая на сетчатку, вызывает высвобождение глутамата из окончаний ретиногипоталамического тракта. Глутамат, в свою очередь, активирует в нейронах СХЯ сигнальный путь, который ведёт к быстрому разрушению белка CRY. Падение уровня CRY разрывает петлю отрицательной обратной связи, и CLOCK-BMAL1 получает возможность активировать транскрипцию. В результате фаза часов сдвигается. Если свет подаётся в начале ночи (когда PER и CRY только накапливаются), это приводит к задержке фазы — человек заснёт позже. Если свет подаётся в конце ночи (когда PER и CRY уже разрушаются), это приводит к опережению фазы — человек проснётся раньше. Этот феномен лежит в основе лечения сезонного аффективного расстройства ярким утренним светом: он сдвигает фазу наружных часов у пациентов с зимней депрессией, у которых фаза обычно задержана.

Интересно, что подобные молекулярные часы были найдены не только у животных и растений, но даже у цианобактерий. У цианобактерий три белка — KaiA, KaiB, KaiC — в пробирке с АТФ спонтанно генерируют 24-часовой ритм фосфорилирования без участия ДНК и транскрипции. Это показывает, что биологическое время — не изобретение эукариот, а древнее свойство жизни, возможно, возникшее на самой ранней стадии эволюции, когда уровень кислорода был низким, для защиты от ультрафиолета. Человеческие часы усложнились, встроились в транскрипционные сети, но основной принцип — колебательная биохимическая реакция с отрицательной обратной связью — остался неизменным.

Знание молекулярного механизма даёт врачу и пациенту конкретные точки приложения. Первое: любые вмешательства, которые влияют на транскрипцию, фосфорилирование или деградацию PER и CRY, могут изменить ход биологических часов. Например, алкоголь ускоряет деградацию PER, поэтому у пьющих людей нарушается ритм сна. Второе: мы можем моделировать действие света или темноты с помощью фармакологических агентов, которые воздействуют на те же рецепторы, — это направление называется хронофармакологией. Третье: поскольку экспрессия тысяч генов находится под контролем CLOCK-BMAL1 (по оценкам, до 40% генома млекопитающих имеет E-box в промоторах), нарушение циркадианных часов приводит к массовой дерегуляции метаболизма, иммунитета, репарации ДНК. Отсюда связь сменной работы с раком, ожирением, диабетом, сердечно-сосудистыми и психическими заболеваниями.

Молекулярная модель также объясняет, почему с возрастом циркадианные ритмы ослабевают. С возрастом снижается амплитуда экспрессии генов CLOCK и BMAL1 в СХЯ, снижается чувствительность к свету, уменьшается количество нейронов в ядре. Старые люди спят меньше и отрывистее, их температура тела колеблется с меньшей амплитудой, фаза часто сдвигается на более раннее время. Это не неизбежность, а результат медленной деградации молекулярного маятника. Но, как и любой механизм, часы можно обслуживать: регулярный световой режим, физическая активность, структурированное питание — всё это поддерживает амплитуду циркадианных колебаний даже в пожилом возрасте.

Таким образом, эта информация о молекулярных механизмах — не сухая биохимия, а основа для понимания того, как работают все остальные ритмы, от ультрадианных до инфрадианных. Ведь если в клетке есть часы с периодом 24 часа, то, соединяясь в сети, они могут образовывать более долгие ритмы (через интеграцию большого числа циклов) и более короткие (через субгармоники). Но об этом — в следующей главе, где мы рассмотрим всю палитру биологических ритмов от долей секунды до десятилетий.

ГЛАВА 4. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Когда говорят о биоритмах, чаще всего вспоминают циркадианные ритмы — суточные. Но человеческий организм воспринимает время и в гораздо более широком диапазоне: от миллисекундных потенциалов действия нейронов до многолетних циклов смены клеточных популяций. В этой главе мы построим систематическую классификацию, идущую от самых коротких ритмов к самым длинным. Это необходимо, потому что лечение временем требует понимания того, на каком уровне произошла поломка. Бессонница — это может быть нарушение ультрадианного цикла сна, циркадианной фазы или инфрадианного сезонного паттерна. Каждый случай требует разного подхода.

Начнём с самого короткого известного биологического ритма у человека — с частоты разрядов нейронов. Отдельные нейроны могут генерировать потенциалы действия с частотой до 500–1000 Гц у некоторых типов интернейронов. Это ритмы порядка миллисекунд. Они поддерживают наше мышление, движение, восприятие. Но в контексте хронобиологии мы обычно не рассматриваем их как собственно биоритмы, потому что они не являются эндогенными колебательными процессами с обратной связью — это просто рабочие частоты. Однако на стыке нейрофизиологии и хронобиологии есть феномен тета-ритма головного мозга (4–8 Гц) и альфа-ритма (8–12 Гц), которые демонстрируют спонтанную синхронизацию нейронных ансамблей. Эти ритмы имеют собственную динамику, зависящую от уровня бодрствования и внимания, и могут рассматриваться как ультрадианные с периодом в доли секунды.

Следующий уровень — это ультрадианные ритмы с периодом от нескольких секунд до 20 часов. Самый яркий пример — 90-минутный цикл смены фаз сна. Когда человек засыпает, он входит в медленный сон, который проходит стадии N1, N2, N3 (глубокий сон), а затем примерно через 70–90 минут переходит в быстрый сон с быстрыми движениями глаз (REM-сон). После завершения REM-фазы цикл повторяется. За ночь проходит 4–6 таких циклов. Причём длительность REM-фазы увеличивается от цикла к циклу: первый REM-эпизод может длиться всего 10 минут, последний — до часа. Этот 90-минутный ритм не исчезает и днём. Во время бодрствования электроэнцефалограмма также показывает 90-120-минутные колебания внимания, продуктивности, настроения. Это так называемый основный ультрадианный ритм бодрствования, описанный Натаниэлом Клейтманом в 1960-е годы. Он связан с активностью нейромедиаторных систем — дофаминовой, норадреналиновой, серотониновой. Каждые 90 минут человеку требуется небольшой перерыв для восстановления концентрации; игнорирование этого естественного ритма ведёт к снижению эффективности и накоплению усталости.

Другой важный ультрадианный ритм — гормональный. Многие гормоны выделяются не постоянно, а импульсно. Гормон роста секретируется импульсами каждые 2–3 часа, с максимальной амплитудой в начале ночи. Лютеинизирующий гормон у женщин выделяется с интервалом 60–90 минут, и именно эти импульсы регулируют овуляцию. Кортизол имеет ультрадианные всплески поверх циркадианного тренда — каждые 60–90 минут происходят небольшие пики, которые синхронизированы с циклами бодрствования и могут влиять на когнитивные функции.

Также к ультрадианным относят ритмы вегетативной нервной системы: дыхательный ритм (12–20 в минуту), сердечный ритм (60–80 в минуту), ритмы перистальтики кишечника (3–12 в минуту в желудке, 2–6 в минуту в тонкой кишке, менее 2 в минуту в толстой кишке). Они имеют свои собственные пейсмейкеры — дыхательный центр в продолговатом мозге, синоатриальный узел в сердце, интерстициальные клетки Кахаля в кишечнике, — но эти пейсмейкеры, в свою очередь, модулируются циркадианной и ультрадианной системами. Например, частота сердечных сокращений минимальна ночью и максимальна днём, что демонстрирует наложение циркадианного ритма на ультрадианный.

Переходя к циркадианным ритмам (период 20–28 часов), мы вступаем в область, наиболее изученную и клинически значимую. У человека период свободнотекущего циркадианного ритма (в изоляции от внешних сигналов) в среднем составляет 24 часа 11 минут, с большими индивидуальными колебаниями от 23,5 до 24,9 часов. Этот ритм проявляется во множестве физиологических функций. Температура тела: минимум около 4:30 утра (36,1–36,4°C), максимум около 18:00 вечера (37,0–37,3°C). Артериальное давление: наименьшее ночью во время сна, резко повышается при пробуждении (утренний подъём), достигает пика в середине дня и постепенно снижается к вечеру. Частота сердечных сокращений: минимум в 3–4 часа ночи, максимум в 12–15 часов. Кортизол в плазме: пик сразу после пробуждения (обычно 20–25 мкг/дл), затем снижение в течение дня, минимум около полуночи. Мелатонин: начинает расти за 1–2 часа до обычного сна, пик в середине ночи (обычно между 2 и 4 часами утра), затем резкое падение к пробуждению.

Циркадианные ритмы есть и на уровне клеточных процессов. Скорость деления клеток в кишечнике, коже, костном мозге имеет явный суточный пик. Например, у человека митозы в криптах толстой кишки наиболее часты рано утром (около 4 часов) и минимальны вечером. Этим объясняется эффективность хрономодулированной химиотерапии: введение цитостатиков в пик митотической активности опухоли, но в то же время в минимум митотической активности нормальных тканей, значительно снижает побочные эффекты. Иммунная система также циркадианна: количество Т-лимфоцитов и NK-клеток в крови максимально утром, а количество моноцитов — вечером. Фагоцитарная активность нейтрофилов днём выше чем ночью. Воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, имеют свои пики в разное время суток, что важно для тайминга введения противовоспалительных препаратов.

Циркадианные ритмы не у всех людей протекают одинаково. Хронотипы — это индивидуальные вариации фазы циркадианного ритма. «Жаворонки» имеют раннюю фазу: они просыпаются рано, достигают максимума работоспособности в первой половине дня, рано ложатся спать. «Совы» — позднюю фазу: им трудно вставать утром, пик активности приходится на вечер или даже ночь. Между ними находится большинство («голуби», а также «промежуточные»), у которых фаза близка к среднему. Хронотип примерно на 50% определяется генетически: полиморфизмы в генах PER2, PER3, CLOCK, BMAL1 связаны с предрасположенностью к тому или иному хронотипу. Однако социальные факторы (рабочий график, уличное освещение, экраны) могут сдвигать фазу. Обычно с возрастом хронотип смещается в сторону утреннего: подростки часто экстремальные «совы», пожилые люди — ранние «жаворонки».

Теперь поднимемся к инфрадианным ритмам — с периодом более 28 часов. Самый известный среди них — менструальный цикл у женщин, который в среднем составляет 28 дней, но может варьироваться от 21 до 35 дней. Менструальный цикл регулируется не циркадианными часами в чистом виде, а сложным взаимодействием гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Однако есть данные о влиянии циркадианной системы на менструальный цикл: у женщин с нерегулярным режимом сна (например, работающих в ночную смену) чаще встречаются нарушения цикла и бесплодие. Также есть и обратная связь: фаза менструального цикла влияет на циркадианные ритмы температуры и сна (во второй фазе, лютеиновой, базальная температура выше, сон более беспокойный). Многие исследователи пытались найти синхронизацию менструальных циклов с лунным циклом (29,5 дней), но результаты противоречивы. Частичная синхронизация может существовать в популяциях с высоким уровнем ночного освещения, но в традиционных обществах без искусственного света луна может оказывать некоторое влияние.

Менее известен циркасептантный ритм — с периодом около 7 дней. Он был детально изучен Францем Хальбергом, основателем современной хронобиологии, в 1950–60-е годы. Хальберг обнаружил, что экскреция 17-кетостероидов (метаболитов половых гормонов и кортикостероидов) у человека имеет не только циркадианный и цирканнуальный, но и чётко выраженный 7-дневный ритм. То же касается и других показателей: артериального давления, частоты отторжения трансплантированных органов, реакции на аллергены. Природа этого ритма долго дискутировалась. С одной стороны, он может быть эндогенным: в экспериментах с изоляцией от внешних сигналов некоторые показатели сохраняли 7-дневную периодичность. С другой стороны, он может быть социокультурным наведением: семидневная неделя с её ритмом труда и отдыха мощно синхронизирует многие процессы. Например, у людей, живущих без календаря в пещере, 7-дневный ритм часто исчезает или заменяется другим периодом. Но есть данные, что даже у пациентов в коме или у новорождённых (ещё не знакомых с недельным циклом) наблюдаются незначительные 7-дневные колебания. Вероятно, существует слабый эндогенный компонент (возможно, связанный с периодом 7 дней в активности костного мозга или в процессах регенерации), который затем усиливается социальными синхронизаторами. Клинически это важно: многие хирургические вмешательства дают лучшие результаты в середине недели, а худшие — в понедельник («синдром понедельника»). Инфаркты миокарда чаще случаются в понедельник утром, что частично объясняется резким переходом от отдыха к стрессу, но частично — и внутренним 7-дневным ритмом сосудистого тонуса.

Циркатригинтантный ритм — около 30 дней. Его наиболее изученным проявлением являются предменструальные изменения у женщин, но не только. У мужчин также наблюдаются 30-дневные колебания настроения, либидо и некоторых метаболических маркеров, хотя амплитуда их значительно ниже. В основе этих ритмов может лежать эндогенный осциллятор с периодом около 30 дней, который у женщин сопряжён с менструальным циклом, но существует и у мужчин в рудиментарной форме. Однако прямых доказательств автономного 30-дневного пейсмейкера у человека нет; скорее, циркатригинтантные паттерны возникают как комбинация других ритмов.

На более длинных шкалах — цирканнуальные ритмы (окологодовые). Это один из самых мощных и клинически значимых инфрадианных ритмов. У человека, даже в условиях изоляции от сезонных изменений температуры и длины дня, сохраняется слабая эндогенная составляющая годичного ритма (около 12 месяцев). Однако в реальной жизни этот ритм жёстко синхронизируется сезонами. Зимой у большинства людей наблюдается повышение артериального давления на 5–10 мм рт.ст., увеличение вязкости крови, уровня холестерина, фибриногена, агрегации тромбоцитов. Это объясняет, почему сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркты, инсульты) наиболее часты в декабре-феврале, особенно в холодном климате. Заболеваемость гриппом и острыми респираторными инфекциями: пик в умеренных широтах приходится на зиму и раннюю весну — из-за снижения иммунитета из-за дефицита витамина D, более длительного нахождения в закрытых помещениях и изменения ультрафиолетового фона. Сезонные аффективные расстройства (SAD) — форма депрессии, которая возникает осенью и зимой и разрешается весной, связана со сдвигом фазы циркадианного ритма и снижением уровня серотонина в мозге из-за недостатка яркого света. Частота рождений также имеет цирканнуальный ритм: в большинстве стран максимум рождений приходится на сентябрь-октябрь (зачатие в декабре-январе), минимум — на апрель-май.

Наконец, существуют мультигодичные ритмы с периодом от 2 до 11 и более лет. Самый известный — 11-летний цикл солнечной активности. Александр Чижевский в 1920–30-е годы собрал статистику, показывающую, что многие эпидемии (холеры, чумы, гриппа) и социальные волнения (революции, войны) коррелируют с максимумами солнечных пятен. Современная наука относится к этим выводам осторожно, но некоторые корреляции подтверждаются: геомагнитные возмущения, вызываемые солнечной активностью, влияют на вегетативную нервную систему, могут ухудшать самочувствие у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связываются с повышением числа психических обострений и суицидов. Механизм может быть опосредован через изменение выработки мелатонина под влиянием слабых магнитных полей, что было показано в некоторых, хотя и не всех, исследованиях.

Также описаны 2-летние, 3-летние и 6-летние ритмы некоторых физиологических параметров, но они менее стабильны и могут быть связаны с климатическими циклами, такими как Эль-Ниньо.

Для читателя, который хочет применять эти знания на практике, важно следующее. Диагностика десинхроноза должна включать не только оценку циркадианного профиля, но и проверку возможных нарушений на других временных шкалах. Например, человек может жаловаться на сонливость днём. Если причина — слабая амплитуда 90-минутного ультрадианного цикла (плохая фрагментация сна), поможет улучшение структуры сна, а не светотерапия. Если причина — задержка фазы циркадианного ритма («сова», вынужденная вставать рано), поможет утренний свет и вечерний мелатонин. Если причина — сезонное ухудшение зимой, поможет светотерапия утром или использование dawn simulator. А если депрессия усиливается каждые 30 дней, возможно, стоит проверить гормональный статус. В следующих главах мы ещё вернёмся к практической диагностике, а сейчас переходим к хронодиагностике как инструменту функциональной оценки.

ГЛАВА 5. ХРОНОДИАГНОСТИКА: КАК ИЗМЕРИТЬ ВРЕМЯ ВНУТРИ НАС

Прежде чем лечить временем, нужно его измерить. Хронодиагностика — это совокупность методов, позволяющих оценить параметры биологических ритмов у конкретного человека: период, амплитуду, фазу, степень синхронизации между разными ритмами и с внешними цайтгеберами. Без такой оценки любые рекомендации («ложитесь раньше», «принимайте мелатонин», «делайте светотерапию») остаются гаданием. То, что помогает одной «сове», может навредить «жаворонку» с противоположным сдвигом фазы. Хронодиагностика даёт персонализированный ключ.

Золотым стандартом хронодиагностики у человека считается актиграфия в сочетании с дневником сна и оценкой биологических маркеров в идеальных условиях, приближенных к реальной жизни. Актиграф — это портативное устройство размером с наручные часы, которое регистрирует движения запястья с помощью трёхосевого акселерометра. Современные актиграфы помимо движений могут измерять освещённость, температуру кожи и даже время, проведённое в вертикальном положении. Пациент носит актиграф на недоминантной руке от одной до четырёх недель, заполняя параллельно дневник сна: время отхода ко сну, время засыпания (субъективное), ночные пробуждения, время окончательного пробуждения, время подъёма с кровати. Специализированное программное обеспечение анализирует актиграфическую запись и с помощью алгоритмов (например, алгоритма Коула-Крипке) выделяет эпизоды сна и бодрствования, вычисляя общее время сна, его эффективность (процент времени в постели, проведённый во сне), латентность засыпания, количество и длительность ночных пробуждений.

На основе актиграфии за 7–14 дней можно получить три ключевых параметра циркадианного ритма. Фаза: среднее время середины сна (MSF — mid-sleep on free days), скорректированное на «накопленный долг сна» — это маркер внутреннего хронотипа. Формула расчёта MSFsc (скорректированная середина сна) была разработана в Мюнхенском университете Тилем Рённебергом и его коллегами. Если MSFsc приходится на 2–3 часа ночи, это нормальный промежуточный хронотип. Если позже 4 утра — «сова». Если раньше 1:30 ночи — «жаворонок». Амплитуда: выраженность ритма «активность-покой», оцениваемая как разница между максимальной и минимальной средней активностью. Низкая амплитуда (менее определённого порога) указывает на десинхроноз или патологическую усталость. Стабильность: степень, с которой паттерн день ото дня повторяется. Низкая стабильность характерна для нерегулярного режима сна-бодрствования, часто при деменции или психических расстройствах.

Актиграфия имеет ограничения. Она не измеряет фазы глубокого сна (N3) и REM-сон напрямую, поэтому для точной диагностики нарушений сна (например, апноэ, нарколепсии, парасомний) требуется полисомнография. Полисомнограмма включает электроэнцефалограмму, электроокулограмму, электромиограмму, пульсоксиметрию, запись дыхания и положение тела. Однако полисомнография проводится одну-две ночи в лаборатории и не даёт представления о долгосрочной стабильности циркадианного ритма в естественной среде. Поэтому для хронодиагностики рутинно используется сочетание: актиграфия для оценки ритма «активность-покой» в течение нескольких недель и полисомнография для детального анализа архитектуры сна при подозрении на органическое расстройство.

Для оценки циркадианных ритмов на молекулярном уровне существуют лабораторные методы. Самый старый и доступный — измерение мелатонина в слюне, плазме или моче. Поскольку мелатонин практически не вырабатывается днём, а его ночной пик чётко отражает фазу внутренних часов, определение времени начала ночного подъёма мелатонина (DLMO — dim light melatonin onset) является золотым стандартом для оценки циркадианной фазы. Для этого в условиях тусклого освещения (менее 30 люкс) каждые 30–60 минут в вечернее и ночное время берут пробы слюны. DLMO обычно происходит за 2–3 часа до обычного времени засыпания у здоровых людей. У «сов» DLMO сдвинут на более позднее время, у «жаворонков» — на более раннее. Измерение DLMO требует специальной лаборатории и трудоёмко, поэтому в клинической практике оно используется редко, в основном в научных исследованиях или для точной диагностики расстройств циркадианного ритма сна.

Более простым маркером является суточный профиль кортизола в слюне. Четыре измерения: сразу после пробуждения (обычно пик), через 30 минут после пробуждения (для расчёта реакции пробуждения кортизола), в полдень и вечером перед сном (минимум). Если вечерний кортизол не снижается (высокий уровень), это признак хронического стресса или нарушения обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Атипичные суточные кривые кортизола (например, очень плоский утренний пик или слишком высокий вечерний уровень) коррелируют с депрессией, выгоранием, фибромиалгией и некоторыми десинхронозами. Однако кортизол чувствителен к стрессу и приёму глюкокортикоидов, поэтому интерпретировать его нужно осторожно.

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) — ещё один мощный неинвазивный метод косвенной оценки хронобиологического статуса. ВСР отражает колебания интервалов между ударами сердца, которые зависят от баланса симпатической и парасимпатической активности. Анализ ВСР с 24-часовой записью ЭКГ (холтеровское мониторирование) позволяет выделить несколько частотных компонентов. Высокочастотный компонент (HF, 0,15–0,4 Гц) отражает парасимпатический тонус и дыхательную аритмию; он имеет чёткий циркадианный ритм с максимумом ночью. Низкочастотный компонент (LF, 0,04–0,15 Гц) отражает смешанный симпато-парасимпатический баланс и также колеблется. Отношение LF/HF является маркером симпато-вагального баланса, который повышается днём и снижается ночью. При десинхронозах (например, после трансатлантического перелёта) нормальные циркадианные профили ВСР сглаживаются, а восстановление нормального ритма ВСР коррелирует с субъективным улучшением. Кроме того, ВСР используется для оценки ультрадианных ритмов: медленные колебания ВСР с периодом около 90 минут соответствуют 90-минутному циклу активности мозга и поведения.