Старение. Почему эволюция убивает?

Однако в интересах прогресса необходимо избегать искажений восприятия и исследовать как старение, так и стратегии борьбы с ним с научной беспристрастностью – и мы попытаемся это сделать. Прежде всего, мы должны договориться об определении старения.

Глава 2. Что такое старение?

Организмы считаются стареющими, если вероятность их смерти увеличивается с возрастом. Напротив, смертность нестареющих организмов от возраста не зависит. Следует подчеркнуть, что при этом смертность нестареющих организмов не является нулевой. Например, если у некоторого вида животных вероятность умереть составляет 5 % в год, но этот процент остается неизменным для однолетнего, десятилетнего, столетнего и так далее животного, такой организм считается нестареющим.

Мы должны разделять биологическое бессмертие, определяемое как отсутствие старения, и словарное определение бессмертия, которое относится к бесконечной жизни и отсутствию смерти от любых причин.

В отличие от мифологических бессмертных существ, биологически бессмертные организмы могут умереть из-за нападения хищников, холода, голода или инфекции, просто вероятность их смерти не зависит от возраста. Таким образом, общепринятое определение старения – это рост вероятности смерти с возрастом.

Является ли такое определение достаточным для плодотворного исследования старения? Мне так не кажется. Это определение основано на важном наблюдении, но оно не содержит информации о причинах и механизмах снижения физических характеристик организма и увеличении вероятности смерти.

Чтобы пояснить мою мысль, предлагаю сравнить два типа определений – первое, основанное на наблюдениях, и второе, научно обоснованное, – применительно к другой медицинской проблеме, полиомиелиту.

Определение, основанное на наблюдениях: «Полиомиелит – заболевание, приводящее к пожизненному параличу конечностей или смерти». Эта модель не описывает причину или механизм и не предлагает никакого подхода к лечению. Мало того, на основе этого определения полиомиелит следует отнести к классу ортопедических заболеваний, а следовательно, в качестве приоритетного направления предлагается рассматривать, например, разработку протезов или костылей, которые позволят улучшить качество жизни парализованных больных.

Напротив, точное научное определение: «Полиомиелит – инфекционное заболевание, вызываемое полиовирусом, который в некоторых случаях поражает центральную нервную систему, что приводит к пожизненному параличу конечностей или смерти». Здесь полиомиелит классифицируется как инфекционное вирусное заболевание, проведена четкая причинно-следственная связь между агентом, вызывающим болезнь, и наблюдаемыми симптомами. В этом случае ключом к борьбе с полиомиелитом должны стать вакцинация, противовирусные препараты и эпидемиологические меры контроля.

Давайте представим себе, что мы воспользовались машиной времени и вернулись на несколько веков назад, в средневековый город, пораженный эпидемией полиомиелита. Предположим, что мы не удосужились объяснить местным врачам теорию микробного происхождения болезней, а сразу предложили им делать микроскопы, собирать ткани больных, заражать этим материалом обезьян, а затем использовать полученный материал для создания вакцины. Даже если нас не сожгут как еретиков, то наверняка отвергнут наши предложения. Средневековым врачам будет совершенно непонятно, каким образом микроскопы и обезьяны могут помочь в создании деревянных протезов, способных заменить парализованные конечности.

Этот пример показывает, что хорошее определение прокладывает путь к эффективным терапевтическим стратегиям, а плохое направляет исследования в неверном направлении и тормозит прогресс. Подходы, основанные исключительно на наблюдениях, могут оказаться неэффективными, а попытки лечить очевидные патологии без понимания причин их возникновения – привести к потере времени и сил. При помощи вакцинации человечество уже практически искоренило полиомиелит, в то время как протезы, которые могли бы полностью компенсировать вызванный полиовирусом паралич, все еще не созданы.

Увеличение смертности с возрастом – это определение, основанное на наблюдениях и относящееся к тому же классу, что и определение полиомиелита через паралич конечностей. Каково же научное определение старения? Удивительно, но если опросить специалистов, то они дадут нам совершенно разные определения[3]. Отсутствие общей парадигмы делает наши попытки победить старение бессистемными и неэффективными.

Современное состояние дел в геронтологии можно сравнить с тем, что происходило в биологии инфекционных болезней до открытий Луи Пастера: объект исследования достаточно хорошо описан как феномен, но не имеет точного научного определения. Разумеется, ученые исследуют старение, и многие из них получают интересные результаты. Однако точно так же изучались инфекционные заболевания до того, как Пастер доказал микробную теорию болезней. Например, вакцина от оспы была создана до открытия патогенов. Однако без теоретической базы это единичное достижение не привело к разработке вакцин от других инфекций.

Микробная теория изменила парадигму; наука об инфекционных заболеваниях была переименована в микробиологию и фактически «перезапущена», а большая часть накопленных ранее знаний утратила актуальность. Однако в результате были созданы вакцины против сибирской язвы, бешенства, а потом и многих других болезней. Проекты по разработке вакцин стали биоинженерными задачами с четко сформулированными этапами и прогнозируемыми сроками. Следует ли ожидать того же в исследованиях старения? Может ли случиться так, что геронтология будет полностью переосмыслена? Как может выглядеть новая парадигма старения и каким критериям она должна соответствовать?

Прежде чем пытаться найти ответ на эти вопросы и рассматривать различные взгляды на природу старения, давайте ответим на практический вопрос: с теоретической точки зрения можно ли вылечить старение?

Глава 3. Неизбежно ли старение?

Мы постоянно видим, что со временем вещи портятся. Заброшенные дома разрушаются, старые автомобили ломаются, древесина гниет, а металл ржавеет. Почему люди и животные должны быть исключением из этого правила? Старение живой материи, как может показаться, просто следует тем же правилам, что и разрушение неодушевленных объектов. Этот вывод выглядит логичным, но с научной точки зрения он неверен.

Термин «энтропия» в науке означает беспорядок или хаос. Высокая энтропия в системе подразумевает большую степень беспорядка, а низкая энтропия – упорядоченность и сложность.

В замкнутой системе, которая не получает энергии извне, энтропия растет согласно правилу, называемому вторым законом термодинамики. Объект, оставленный в герметично закрытой емкости, со временем, как ожидается, будет распадаться, а сложность содержимого этой емкости – снижаться, поскольку оно будет становиться более однородным. Например, капелька краски в стакане воды сначала образует причудливые узоры, но потом растворяется, и содержимое стакана приобретает равномерную окраску.

Сперва энтропия низкая, поскольку молекулы воды и молекулы краски отделены друг от друга, однако по мере того как молекулы перемешиваются и раствор становится однородным[4], энтропия, то есть мера хаоса, растет. Чтобы вернуть систему в состояние низкой энтропии, нужно отделить воду от краски, а для этого требуется приложить энергию, например, нагреть раствор и выпарить воду. Если же не прикладывать энергию, то энтропия может только расти.

То же самое должно быть верно для всей Вселенной, поскольку она также может считаться замкнутой системой. Действительно, астрофизики предсказывают, что через несколько триллионов лет звезды сгорят и наша Вселенная приблизится к своему энтропическому максимуму, предусматривающему относительно высокий уровень хаоса и однородности.

Можем ли мы использовать второй закон термодинамики для объяснения старения? Очевидно, что не можем. Живые организмы не существуют в герметически замкнутых емкостях. Они взаимодействуют с окружающей средой и получают энергию из внешних источников. Жизнь на Земле использует солнечную энергию для своего поддержания, воспроизводства и развития. Строение живого показывает, что невероятная сложность, а следовательно, высокая упорядоченность и низкая энтропия могут возникнуть при наличии лишней энергии. Жизнь – это удивительный пример флуктуации[5] энтропии, которую создает энергия Солнца, прежде чем рассеяться в пространстве Вселенной согласно второму закону термодинамики.

Поэтому теории, основанные на энтропии, плохо применимы к биологическим системам. Конечно, энтропия является важным фактором для изучения биохимических реакций в закупоренных пробирках. Однако энтропия как концепция может оказаться бесполезной, если мы переходим на более высокие уровни биологических процессов, организмов или целых экосистем, поскольку они не являются замкнутыми. Растения получают энергию от Солнца, а животные – из пищи, с ее помощью они могут устранять повреждения, регенерировать органы и продлевать свою жизнь, не вступая в противоречие со вторым законом термодинамики.

Аналогичным образом, вовремя отремонтированные дома сохраняются в течение очень длительного срока – значительно большего, чем предполагала их изначальная конструкция. Машины (в широком смысле этого слова) при надлежащем обслуживании и замене изношенных деталей также могут служить очень долго[6].

Таким образом, проведение аналогий между старением живых организмов и разложением неодушевленных объектов неверно. Животные получают энергию из внешней среды и могут использовать ее, чтобы регенерировать ткани и органы, и поэтому энтропические повреждения не могут объяснить старение.

Теперь давайте рассмотрим биологические аргументы. Есть ли животные, которые не стареют? Да, есть. Например, одноклеточные организмы, которые делятся симметрично, не должны стареть вообще. Если две дочерние клетки идентичны друг другу, то информация об их возрасте (например, повреждения) распределяется симметрично. Следовательно, обе дочерние клетки будут иметь одинаковый биологический возраст. Старение приведет к смерти обеих клеток, делая существование такого вида невозможным.

Действительно, многие одноклеточные организмы, такие как делящиеся дрожжи (или схизосахаромицеты), при оптимальных условиях культивации не стареют. Раковые клетки млекопитающих в лабораторных условиях могут делиться бесконечно без каких-либо признаков старения. Таким образом, одна клетка может жить не старея. А как обстоят дела с многоклеточными организмами? Может ли целый организм быть биологически бессмертным? Ответ – да, по крайней мере, для относительно простых беспозвоночных.

Большинство медуз начинают свой жизненный цикл как крошечные личинки, затем превращаются в полип и только потом – во взрослую свободно плавающую медузу. Однако бессмертная медуза (Turritopsis dohrnii) может вернуться из взрослой стадии обратно в стадию полипа, тем самым достигая биологического бессмертия [8]. Гидра (Hydra vulgaris), небольшой пресноводный полип и дальняя родственница медуз, также обладает биологическим бессмертием [9]. То же касается плоских червей, планарий (Schmidtea mediterranea) [10]. И гидры, и планарии размножаются бесполым образом, и, мало того, представители обоих видов обладают огромной регенеративной способностью и могут воссоздать все свое тело из крошечных кусочков. Следует еще раз подчеркнуть, что эти организмы не живут вечно, но их вероятность умереть не увеличивается со временем, поэтому мы можем утверждать, что они не стареют.

Таким образом, по крайней мере, простые беспозвоночные могут быть биологически бессмертными. Существуют ли нестареющие млекопитающие? Среди наших ближайших родственников нет биологически бессмертных животных, однако один известный нам вид в ходе эволюции приобрел настолько медленное старение, что им можно пренебречь. Это голый землекоп (Heterocephalus glaber) – небольшой безволосый грызун размером с мышь, эндемик стран Африканского Рога (Сомали, Джибути, Эфиопии, Эритреи) [11]. Ниже мы рассмотрим это удивительное животное более подробно, но пока нужно знать лишь то, что вероятность смерти у голых землекопов не увеличивается с возрастом. Исследователи могут найти некоторые маркеры старения, которые изменяются со временем в организме голых землекопов, однако не влияют на их смертность.

Это не значит, что землекопы бессмертны. Они умирают от болезней и гибнут от иных внешних причин – например, в драках со своими сородичами, в желудках змей, которые на них охотятся, или во время попыток расселения на новые территории [12]. Однако то, что вероятность их смерти не увеличивается с возрастом, позволяет говорить о биологическом бессмертии этих животных. На сегодняшний день рекорд продолжительности жизни голого землекопа в лабораторных условиях превышает сорок лет, что является беспрецедентным, учитывая их крошечный размер. Эта цифра, скорее всего, тоже не предел: просто первые лабораторные колонии голых землекопов были созданы около сорока лет назад; кроме того, мы не можем создать для землекопов идеальные условия, исключающие воздействие всех внешних факторов, способных привести к их гибели. Если соотнести этот возраст с размерами тела и пересчитать потенциальную продолжительность жизни человека, который старел бы со скоростью голого землекопа, то мы получим невероятные 400–500 лет. Таким образом, наша продолжительность жизни, по-видимому, не является теоретически возможным пределом.

Итак, мы обнаружили, что физические законы не противоречат биологическому бессмертию. Более того, некоторым видам удалось значительно снизить темпы старения. Если эволюция способна отменить или радикально замедлить старение, то и мы можем сделать то же самое с помощью биотехнологий. Если биологическое бессмертие теоретически достижимо, то правомерен и вопрос о том, как именно его можно достигнуть. Поэтому мы возвращаемся к обсуждению научной парадигмы старения и способам ее построения.

Глава 4. Как строятся парадигмы?

Эта глава далась мне с самым большим трудом по сравнению со всеми остальными. Здесь мы попытаемся описать свойства желаемой парадигмы, не имея четкого представления о том, откуда она должна прийти и как выглядеть. Злой царь из детской сказки, стремясь уничтожить главного героя, дает ему задания возрастающей сложности. После того как все окрестные чудовища побеждены, а принцессы и драгоценности из соседних королевств добыты, царь предлагает выполнить самое трудное задание: «Пойди туда – не знаю куда, принеси то – не знаю что».

Поиск парадигмы старения напоминает эту задачу – старение встречается практически повсеместно. Тонкость в том, что в науке мы обычно сравниваем контрольный образец с опытным. Несложно, скажем, сравнить больного диабетом со здоровым человеком. Однако поскольку все люди и почти все животные подвержены старению, довольно сложно найти лишенный старения организм для сравнения. Поэтому то, что встречается повсюду, может оказаться столь же неуловимым, как и то, что встречается очень редко. На протяжении столетий врачи знали, что моча больных диабетом содержит повышенное количество сахара. Это дало нам прямой намек на связь диабета с метаболизмом сахара, предоставив нам основополагающую парадигму. Но как быть со старением? Откуда могут взяться подсказки? Неясно, с чего мы должны начать и что мы ожидаем найти.

Для начала давайте оглянемся на существующие научные парадигмы и попытаемся найти желаемые свойства искомой теории старения, а также черты, потенциально указывающие на ее слабые стороны. При этом надо иметь в виду, что все парадигмы уникальны и мы не рассчитываем найти точный перечень атрибутов. Тем не менее попытаемся сделать полезные наблюдения, которые пригодятся нам в дальнейших поисках.

Простота

Успешные парадигмы часто удивительно просты и могут быть сформулированы одним предложением. Вот, например, ключевые положения четырех величайших научных парадигм:

• формула E=mc 2 определяет отношение между энергией и материей во Вселенной;

• утверждение Omnis cellula e cellula («Каждая клетка происходит от клетки»), сказанное основоположником клеточной теории Рудольфом Вирховом, дало начало клеточной биологии;

• выживание сильнейших и генетическая наследственность являются двумя ключевыми принципами дарвинизма;

• передача генетической информации от ДНК к РНК и белку является центральной догмой молекулярной биологии[7].

Напротив, неверные теории часто очень сложны и внутренне противоречивы. Рассмотрим, например, теорию флогистона – устаревшую концепцию, доминировавшую в химии XVIII века. Некоторые ученые считают эту модель одной из самых вредных идей в истории науки, поскольку время ее расцвета совпало с многолетним застоем в развитии химии[8]. Теория флогистона предполагала существование огнеподобного элемента, который содержится в горючих телах и поглощается воздухом во время горения. Она хорошо объясняла, почему древесина, сгорая, становится легче, но не могла объяснить, почему металлы становятся тяжелее при их окислении в огне. В одной из своих последних формулировок, составленной прусским химиком Иоганном-Генрихом Поттом, эта парадигма включала следующие положения.

1. Форма флогистона представляет собой вихреобразное движение вокруг своей оси.

2. Когда флогистон находится вне соединения с другими веществами, он не может быть потреблен или рассеян в огне.

3. Причина, по которой флогистон вызывает расширение в большинстве тел, неизвестна, но не случайна. Она пропорциональна компактности текстуры тел или близости их строения.

4. Увеличение веса при обжиге становится очевидным только через долгое время и происходит либо из-за того, что частицы тела становятся более компактными, уменьшаясь в объеме и таким образом увеличивая плотность, как в случае свинца, или из-за того, что небольшие частицы тяжелого воздуха оседают в веществе, как в случае порошка оксида цинка.

5. Воздух поглощает флогистон тел.

6. Если флогистон приходит в движение, он является основным активным началом всех неживых тел.

7. Это основа цвета.

8. Это главный агент в ферментации.

Можно заметить разительный контраст между этой теорией и успешными парадигмами, рассмотренными выше. Теория флогистона эклектична (то есть сочетает разнородные идеи и постулаты) и бессистемна. Она делает большие предположения для объяснения частных наблюдений. Конечно, нам нужно сделать скидку на то, в какую эпоху была сформулирована эта гипотеза. С другой стороны, элегантные принципы ньютоновской физики были предложены примерно в то же время.

Стремление к простоте в познании было формализовано английским философом Уильямом Оккамом. Согласно предложенному им принципу, называемому «бритвой Оккама», хорошая теория должна быть экономной и не должна вводить ненужные сущности. Например, гипотеза, утверждающая, что Летающий Макаронный Монстр является основной причиной старения, не является экономной. Почему? Потому что существование Макаронного Монстра само по себе является сомнительной гипотезой, которая требует огромных изменений в нашем ви́дении мира. Соответственно, такая гипотеза старения не упрощает, а усложняет модель. Вместо одной неопределенной сущности (старения) мы получили две: Монстра и его гипотетическую связь со старением.

Очевидно, что гипотезы такого типа бесполезны. Тем не менее они периодически встречаются в геронтологической литературе. Ученые иногда пытаются объяснить или переопределить старение через другие, не вполне четко определенные или не объясненные до конца понятия, такие как, например, жизненная энергия или регенеративная способность.

Объяснительная сила и фальсифицируемость

Успешная модель должна быть способна объяснить феномен и (в идеале) те его аспекты, которые другие модели объяснить не могут. Очевидно, она также не должна противоречить доказанным научным фактам. И, что еще важнее, модель должна быть фальсифицируема.

Принцип фальсификации, предложенный австрийским философом науки Карлом Поппером, гласит, что научная теория должна быть принципиально опровержима. Иначе говоря, чтобы теория могла считаться научной, должна существовать физическая возможность доказать ее несостоятельность. Объясним это на примере.

Давайте возьмем известную конспирологическую теорию о том, что к Земле из космоса приближается планета Нибиру, которая столкнется с нашей планетой и уничтожит все живое на ней. Эта модель не противоречит известным фактам – наука не может исключить существование небесного тела, движущегося где-то в космосе. Но есть ли гипотетическая возможность как-то опровергнуть эту теорию? Для этого нужно доказать, что планеты Нибиру нет. Это можно сделать, только изучив все пространство Вселенной и проверив все ее точки без исключения, что невозможно на существующем уровне развития технологий. Иначе говоря, эта теория не подразумевает возможность опровержения, следовательно, она не фальсифицируема, то есть ненаучна.

Теперь возьмем обратную теорию: планеты Нибиру не существует. Чтобы ее опровергнуть, нужно доказать, что планета Нибиру все-таки есть. Это несложно: если Нибиру реально врежется в Землю (или если мы хотя бы увидим ее в телескоп), мы совершенно точно будем знать, что она существует, и теория о несуществовании Нибиру будет опровергнута. Значит, эта теория фальсифицируема, то есть научна.

Такой подход касается и предсказаний. Любые теории – и научные, и ненаучные – умеют прогнозировать эффекты, которые еще не продемонстрированы. Если теория научна (то есть фальсифицируема), эти предсказания можно опровергнуть, а если она псевдонаучна – то нельзя.

Важно понимать, что возможность опровержения не означает необходимость это делать. Если теория соответствует истине, то опровержения не случится. Однако ключевой критерий состоит в том, что опровержение в принципе возможно.

Принцип фальсифицируемости довольно хорошо работает в физике, и поэтому попытки опровергнуть физическую модель считаются более ценными, чем работа над поиском подтверждающих ее фактов. Альберт Эйнштейн говорил о своей теории относительности:

«Никаким количеством экспериментов нельзя доказать теорию; но достаточно одного эксперимента, чтобы ее опровергнуть».

Однако в биологии такой подход следует применять с большей осторожностью. Например, какой эксперимент может доказать, что теория эволюции Дарвина неверна? Согласно этой теории, дети рождаются похожими на своих родителей, и те, кто обладает чертами, подходящими для данной экологической ниши, оставляют больше похожих на себя детей. В то же время эта теория не допускает наследования приобретенных признаков: например, животные, потерявшие хвосты, должны производить на свет детенышей с нормальными хвостами, независимо от того, полезны эти хвосты или нет. И наоборот, в геноме может произойти случайная мутация, нарушающая развитие хвоста. Потомство такого мутанта будет бесхвостым в нескольких поколениях, даже если хвост жизненно необходим для выживания.

Доказательство того, что приобретенные черты передаются по наследству, разрушит теорию эволюции. У животных с хорошо натренированными хвостами рождаются хвостатые детеныши, а у животных, которые ими почти не пользуются, – бесхвостое потомство. Да, это звучит как нонсенс. Однако в научной литературе есть такие примеры! Мыши, которым ученые давали нюхать лисью мочу, передавали эту информацию своему потомству на уровне эпигенетических модификаций ДНК.

Эпигенетические модификации означают, что к нуклеотидам – буквам, составляющим наш геном, – добавляются некоторые химические группы. Они не меняют того, как читаются буквы, но влияют на то, когда и как активируются гены.

Таким образом, стрессовое воздействие запаха лисы не изменяет порядок букв мышиной ДНК, но приводит к добавлению или удалению некоторых химических групп в этих буквах, что меняет экспрессию генов, в частности гена, участвующего в восприятии запаха. Более того, эти изменения передаются по наследству, и потомство мышей, нюхавших лисью мочу, очень чувствительно к этому запаху [13]. Это однозначный пример наследования приобретенных признаков. Опровергает ли это удивительное открытие теорию эволюции? Конечно же нет. Оно лишь демонстрирует сложность биологических систем, которая предполагает большое количество исключений. Однако если эти исключения чрезмерно обобщать, это направит нашу мысль по ложному пути.

Вот почему, когда дело доходит до общих теорий, биологи редко руководствуются принципом фальсифицируемости в его исходной формулировке. Если кто-то из них и обращается к Карлу Попперу в пылу биологической дискуссии, то это, скорее, следует воспринимать как признак интеллектуального отчаяния, а не как реальный аргумент.