Интравитреальная терапия

Алексей Ермолаев, Валерий Бакуткин

Интравитреальная терапия (Руководство для врачей)

Рецензия

Интравитреальная терапия – одно из наиболее динамично развивающихся направлений современной офтальмологии, которое за два последних десятилетия революционизировало подходы к лечению целого ряда заболеваний заднего отрезка глаза.

Ценность данного руководства составляет его комплексный подход к изучаемому вопросу.  Авторы уделили внимание не только техническим аспектам проведения интравитреальных инъекций, но и рассмотрели широкий спектр сопутствующих вопросов, что делает издание практически ориентированным.

Помимо этого, в книге рассмотрены вопросы алгоритмов ведения пациентов, особенностям  баланса ВГД в постинъекционном периоде,  уделено внимание психологическим аспектам работы с пациентами с прогрессирующим снижением зрения, нуждающимися в регулярном проведении интравитреальных инъекций. Важен раздел "стоимость-эффективность"лечения, который поможет организаторам здравоохранения переосмыслить  подходы к интравитреальной терапии с учетом экономических ограничений.

Помимо этого, авторы попробовали заглянуть в завтрашний день интравитреальной терапии, когда придет время для персонифицированных протоколов  лечения.

Представленное руководство для врачей является качественным профессиональным изданием, которое заполняет существующую лакуну в российской офтальмологической литературе.

Профессор, доктор медицинских наук Пивоваров Н.Н.

Оглавление

Рецензия Н.Н. Пивоварова, профессора, д.м.н.

Оглавление

Введение

1. Этапы развития интравитреальной терапии

2. Актуальность и значение интравитреальной терапии в современной офтальмологии

3. Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов

4. Основные показания к интравитреальной терапии

5. Противопоказания и ограничения для применения интравитреальной терапии

6. Препараты для интравитреального введения: характеристика, особенности выбора и дозировки

7. Клиническое обследование при подготовке к интравитреальным инъекциям

8. Обследование пациента и персонифицированный цифровой помощник для интравитреальной терапии

9. Cтратегии интравитреальной терапии

– Стратегия фиксированного режима

– Стратегия «treat-and-extend» (T&E)

– Стратегия «Pro Re Nata» (PRN)

– Выбор между T&E и PRN

10. Особенности психологической подготовки пациентов для проведения интравитреальной терапии

11. Прединъекционная подготовка

12. Оснащение для интравитреальной терапии

13. Анестезия при проведении интравитреальных инъекций

14. Варианты выполнения интравитреального введения препаратов

15. Возможные ошибки в процессе интравитреального введения препаратов

16. Комплексное наблюдение за пациентами в процессе длительной интравитреальной терапии

17. Повторные курсы интравитреальной терапии

18. Сопутствующая терапия после интравитреального введения препаратов

19. Гидродинамические изменения в глазах при интравитреальных инъекциях

20. Функциональные результаты интравитреальной терапии и экономическая эффективность

21. Подготовка персонала для интравитреальной терапии

22. Цифровые технологии и искусственный интеллект в интравитреальной терапии

Список литературы

Приложения

Введение

За последние десятилетия интравитреальная терапия стала одной из наиболее значимых разделов офтальмологии, совершившая настоящую революцию в лечении заболеваний заднего сегмента глаза. От первых экспериментальных попыток внутриглазного введения антибиотиков до внедрения современных анти-VEGF препаратов и генно-терапевтических платформ прошла целая эпоха. История развития этого метода отражает стремительное развитие офтальмологической науки, как с научно-технологической, так и с клинической точки зрения.

Появление препаратов для интравитреального введения изменило структуру оказания офтальмологической помощи пациентам с ранее неизлечимыми заболеваниями, такими, как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетический макулярный отёк, тромбоз вен сетчатки и неинфекционные увеиты. Прямое введение препарата в витреальную полость позволяет обойти гемато-офтальмический барьер препятствующий проникновению лекарств из системного кровотока в сетчатку. Благодаря этому обеспечивается высокая локальная концентрация действующего вещества в витреальной полости и соответственно, высокая эффективность его терапевтического воздействия.

Сферы и объемы применения интравитреальной терапии имеют неуклонный рост. По оценкам экспертов, ежегодно во всём мире выполняются десятки миллионов интравитреальных инъекций. Препараты становятся доминирующим сегментом фармакоэкономики в офтальмологии. Вместе с этим, растут требования к стандартизации методики, к обоснованию показаний, к рациональному выбору препаратов, снижению побочных эффектов и к оценке долгосрочной эффективности. В этих условиях возникает необходимость систематизации знаний о анатомо-физиологических основах и механизмах действия препаратов, принципах их правильного использования и современных технологиях доставки препарата.

Текст монографии основан на принятых профессиональным сообществом клинических рекомендациях и структурирован в соответстии с современной классификацией заболеваний.

Особое внимание уделено вопросам безопасности пациентов, а также психологическим аспектам интравитреальной терапии. Представлены практические рекомендации по организации, оснащению и подготовке специалистов, а также информационному обеспечению с использованием современных информационных технологий.

Монография предназначена как для офтальмологов, уже применяющим интравитреальную терапию в своей практике, так и для начинающих осваивать этот метод, для преподавателей, ординаторов, студентов, научных сотрудников, фармацевтов, организаторов здравоохранения, исследователей и для всем заинтересованных лиц. Авторы представили как анализ мирового опыта применения интравитреальных инъекций (ИВИ), так и результаты собственных исследований, а также анализ направлений дальнейшего развития интравитреальной терапии, в том числе с использованием персонифицированных стратегий лечения глазных заболеваний основанных на интеграции фармацевтических, технологических и информационных технологий.

Проф. В.В. Бакуткин, д.м.н. А.П. Ермолаев

Сведения об авторах

Бакуткин Валерий Васильевич, офтальмолог, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный изобретатель РФ, член Международной ассоциации искусственного интеллекта, член Международного общества биофотоники, член Ученого совета по защите диссертаций "Медицинская биофизика" Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского. Окончил Саратовский медицинский институт, ординатуру по офтальмологии. Работал заведующим центром лазерной микрохирургии глаза, после защиты кандидатской диссертации в военно-медицинской академии в Санкт Петербурге был ассистентом кафедры глазных болезней. В 1994 году защитил докторскую диссертацию в НИИ глазных болезней им Гельмгольца (Москва) по тематике лазерной микрохирургии. В том же году стал профессором и заведующим кафедрой глазных болезней Саратовского медицинского университета. Одновременно являлся главным врачом клиники глазных болезней Саратовского медицинского университета. Руководил отделом превентивной медицины НИИ гигиены труда. Более 200 опубликованных работ, монография «Исследование зрачковых реакций в медицинской практике», руководство 16 диссертационными работами. Являлся руководителем проектов Российского фонда фундаментальных исследований «Методы построения быстродействующих алгоритмов распознавания переднего отдела глаза и зрачковых реакций человека для их автономного использования на мобильных устройствах», «Интеллектуальная лазерная система для хирургии глаза». Руководил проектами Фонда содействия инновациям «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для пациентов с эндокринной офтальмопатией», «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для исследования полей зрения»

Участие в образовательной деятельности. Курс: «Применение аппаратно-программного комплекса цифровой биомикроскопии глаза в клинической практике». Медицинский институт им И.М.Евдокимова г.Москва

Ермолаев Алексей Павлович, врач-офтальмолог, доктор медицинских наук. До 2019 г. работал в должности ведущего специалиста отдела глаукомы НИИ глазных болезней им. М.М.Краснова объединенного с кафедрой глазных болезней  Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова. Кандидатская диссертация (1997) была посвящена реконструкции хрусталиковой сумки для имплантации ИОЛ при посттравматических катарактах. Докторская диссертация (2011) посвящена рефрактерным формам глауком – патогенезу стойкого повышения ВГД и хирургическому лечению, направленному на дренирование витреальной полости. Помимо активной клинической и хирургической работы занимается многочисленными научными проектами, связанными с поиском новых решений в клинической и фундаментальной офтальмологии. Является автором 4 монографий, многочисленных научных публикаций и докладов на Российских и международных конференциях,  обладатель 17 патентов Российской Федерации. Член Европейской ассоциации исследователей зрения и глаза (EVER), лауреат Сециального гранта Российского глаукомного общества за лучшую научную работу 2013 г. и почетных дипломов многочисленных конференций.

Занимается педагогической работой, связанной с обучением глазных врачей.  Ученики А.П. Ермолаева возглавляют глазные отделения и клиники в различных городах России и успешно работают за границей.

Автор и ведущий научно-популярного YouTube портала «Алексей Ермолаев – Все про зрение»

Этапы развития интравитреальной терапии

В настоящее время интравитреальное введение лекарственных препаратов является наиболее эффективным и широко применяемым методом лечения для широкого спектра заболеваний.

Впервые введение разнообразных субстанций в полость стекловидного тела описано ещё в начале XX века, когда Ohm (1911) осуществил интравитреальное введение воздуха с целью лечения отслойки сетчатки (цитир. По González, 2022). Однако широкое практическое использование интравитреальных инъекций возникло значительно позже, по мере развития методов витреоретинальной хирургии и фармакотерапии (Martin, 2018).

До начала активного использования витреоретинальной хирургии проводились попытки интравитреального введения протеолитических ферментов, таких как лекозим и хемотрипсин (Полунин и Ларюхина, 1982) с целью попыток рассасывания гемофтальмов и витреальных синехий, что нашло применение в отдельных клиниках России (Бойко и соавт., 2003, 2008). По мере совершенствования витреоретинальной хирургии и увеличения безопасности витрэктомии, методика терапии при помощи протеолитических ферментов потеряла значительную часть своей актуальности из-за недостаточной предсказуемости (Machemer, 1971; 1979).

Началом эпохи более активного применения интравитреальной терапии можно считать разработку и клиническое внедрение систем длительной локальной доставки противовирусных препаратов. Имплантат Vitrasert (ganciclovir) продемонстрировал преимущества пролонгированной доставки при цитомегаловирусном ретините, что подтвердили рандомизированные исследования (Musch et al., 1997).

Параллельно было зарегистрировано интравитреальное применение антивирусного средства фомивирсен (Vitravene), которое было одобрено FDA в 1998 году для лечения CMV-ретинита (FDA, 1998). Развитие этих технологий заложило основу для создания новых систем пролонгированной доставки и повлияло на клиническую практику по всему миру (Martin, 2018; Peyman, 2009).

Первые опыты интравитреального применения кортикостероидов относятся к экспериментальным работам середины и конца 1970-х годов, когда Graham и Peyman в экспериментах вводили дексаметазон для лечения индуцированного эндофтальмита (Graham & Peyman, 1974), а Machemer и соавторы использовали интраокулярные стероиды для подавления клеточной пролиферации и для предотвращения персистирующего пролиферативного процесса (Machemer, 1979).

В последующие десятилетия (особенно с конца 1990-х – начала 2000-х годов), получило широкое распространение интравитреальное применение кортикостероидов (триамцинолон, дексаметазоновые и флуоцинононовые имплантаты) для лечения макулярных отёков различной этиологии и неинфекционных увеитов (Sarao et al., 2014; Haller et al., 2010).

Появление имплантатов Ozurdex (дексаметазон) и Iluvien (флуоцинонид) – позволило оптимизировать применение кортикостероидов, уменьшить частоту интравитреальных инъекций и снизить риск системных побочных эффектов (Haller et al., 2010; Campochiaro et al., 2012).

Ключевой переломный момент в истории интравитреальных инъекций связан с появлением препаратов, ингибирующих эндотелиальный фактор сосудистого роста (VEGF). Первым зарегистрированным интравитреальным анти‑VEGF препаратом стал пегаптаниб (Macugen), одобренный в 2004 году (Gold et al., 2004). Вскоре были представлены результаты крупных плацебо‑контролируемых и сравнительных исследований по ранибизумабу (Lucentis) и бевацизумабу (Avastin). В ряде ключевых исследований ранибизумаб продемонстрировал значительное улучшение зрительных показателей при влажной форме возрастной макулярной дегенерации (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006). Бевацизумаб так же показал хорошую эффективность, но из-за ряда организационных сложностей стал применяемым офф‑лейбл. Однако благодаря своей экономической доступности и эффективности, его применение оказалось достаточно успешным (Avery et al., 2006; Rosenfeld, 2005).

Более поздние препараты, в том числе афлиберсепт (Eylea), показали сопоставимую или в некоторых случаях лучшую эффективность и позволили использовать терапевтические режимы с реже используемыми инъекциями (Heier et al., 2012).

Одновременно шло активное развитие других фармакотехнологий. Появились методы пролонгированной доставки действующего вещества, появились липосомальные и нанотехнологические носители. Проводятся исследования в области интравитреальной терапии с использованием генной терапии и комбинированных многокомпонентных препаратов, направленных одновременно на несколько звеньев патогенеза заболеваний сетчатки (Martin, 2018; Hasan et al., 2022).

К новым направлениям также относится фармакологический витрэолизис – применение протеолитических ферментов для индуцирования задней отслойки стекловидного тела и разрушения витреомакулярных тракций. Примером такой терапии стал микроплазмин (ocriplasmin), эффективность и безопасность которого были продемонстрированы в III фазе исследования MIVI‑TRUST (Stalmans et al., 2012).

Применения интравитреальных инъекций при инфекционных, вирусных и дегенеративных заболеваниях заднего отрезка глаза, а также исследования по протеолитической и фибринолитической терапии гемофтальма нашли достойное отражение в российской офтальмологической литературе. Важное место здесь имеют консенсусные решения отечественных экспертных советов и результаты опросов офтальмохирургов, поскольку они отражают адаптацию мировой практики к российским условиям и обсуждают локальные особенности инфекционной патологии и логистики лечения (Бикбов М.М. 2015; Будзинская М.В., Педанова Е.К. 2018; Коротких с соавт., 2019; Нероев с соавт.., 2020).

Применение интравитреальных инъекций при инфекционных и вирусных заболеваниях заднего отрезка глаза включает, как прямые интраокулярные антимикробные и антивирусные препараты, так и имплантационные решения для пролонгированной доставки препарата. Благодаря этому, удается обойти гематоофтальмический барьер, что дает возможность локально поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата в сетчатке и снизить системную токсичность лечения (Musch et al., 1997; FDA, 1998).

Благодаря анти‑VEGF терапии удалось радикально улучшить прогноз для пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, с диабетическим макулярным отёком и с венозными тромбозами сетчатки, что позволило обеспечить значимый рост числа пациентов с сохраненным зрением (Rosenfeld et al., 2006; Heier et al., 2012).

Дополнительно следует отметить, что протеолитическая терапия, которую можно рассматривать как один из первых шагов применения интравитреальной терапии для рассасывания гемофтальмов и разрыва витреальных синехий (Полунин и Ларюхина, 1982; Бойко и соавт., 2008), в последнее время вновь привлекает внимание офтальмологов. Это связано с использованием препаратов в виде более селективных и контролируемых агентов (ocriplasmin) и перспективных наноформул, потому что они обещают снизить риск осложнений и расширить показания к фармакологическому вмешательству без операции (Stalmans et al., 2012; Hasan et al., 2022).

В историческом аспекте интравитреальная терапия прошла путь от единичных экспериментальных инъекций и плохо прогнозируемых попыток ферментативного лечения до формирования комплексной клинической дисциплины с широким арсеналом препаратов и методов пролонгированной доставки препаратов. Сегодня это направление сочетает в себе проверенную практику антивирусной и антибактериальной локальной терапии, анти‑VEGF и стероидную фармакотерапию, а также активно развивающуюся область протеолитической и генно-ориентированной терапии. Большое значение имеет развитие разработки систем целевой доставки лекарств (DDS/drug delivery systems) и развития комбинированных подходов (Martin, 2018; Peyman, 2009).

Важно отметить, что дальнейшее развитие интравитреальной терапии будет определяться прогрессом в области персонализированной медицины, развитием цифровых помощников, используюшие возможности искусственного интеллекта, что также представлено в данной монографии.

Актуальность и значение интравитреальной терапии в современной офтальмологии

Высокая клиническая эффективность, целенаправленное действие и минимизацией системных побочных эффектов, определило актуальность интравитреальной терапии и ее востребованность.

По данным Американской академии офтальмологии (AAO), в 2022 году в США было выполнено более 8 миллионов интравитреальных инъекций, что на 12 % больше по сравнению с 2019 годом. Наиболее частыми показаниями для интравитреальных инъекций остаются возрастная макулярная дегенерация (влажная/неоваскулярная формы), диабетический макулярный отёк и тромбозы вен сетчатки.

Аналогичные темпы роста развития интравитреальной терапии имеются в европейских странах, прежде всего Германии, Великобритании, Франции, в которых инъекционная терапия стала стандартом для амбулаторного лечения пациентов с данными заболеваниями.

В Российской Федерации статистика по интравитреальным инъекциям в открытых источниках представлена недостаточно, однако косвенно рост применения метода подтверждается расширением перечня зарегистрированных в России анти-VEGF препаратов, включением соответствующих клинических рекомендаций в приказы Минздрава РФ и увеличением числа дневных стационаров, выполняющих данную процедуру в рамках ОМС.

Факторами, определяющими увеличение объёма интравитреальной терапии, являются:

–старение населения и соответственно, рост числа возрастных заболеваний сетчатки;

–распространённость сахарного диабета и гипертонической болезни;

–расширение показаний к применению анти-VEGF препаратов;

–верифицированная высокая эффективность метода для сохранения и/или восстановления зрения;

–сравнительно низкий риск опасных осложнений при интравитреальных инъекциях (при соблюдении протоколов).

С учётом того, что большинство схем интравитреальной терапии предполагают многократные инъекции, а в ряде случаев – пожизненное применение лечения и последующее динамическое наблюдение, возрастает нагрузка на офтальмологическую службу. Это создает необходимость совершенствования всей струтуры интравитреальной терапии.

В последние годы сформировались основные технологические тенденции в развитии интравитреальной терапии. К ним отнесятся разработка пролонгированных форм препаратов, позволяющих снизить частоту интравитреальных инъекций (имплантаты с контролируемым высвобождением действующего вещества, такие как Ozurdex, Iluvien), и применение инъекционных суспензий длительного действия. Развивающаяся интеграция биоинженерных систем доставки, наночастицы, липосомы, полимерные матрицы и гидрогели, обеспечивают более предсказуемый фармакокинетический эффектв и таргетированное воздействие лекарственного вещества.

Большые перспективы имеет появление препаратов для генетической терапии, направленных на устойчивую экспрессию антиангиогенных факторов (например, рЕГФ-ингибиторов) при использовании которых может быть достаточно однократного введения препарата в витреальную полость.

Активно развиваются персонализированные схемы лечения с использованием цифрового мониторинга, OКT-контроля и алгоритмов на основе искусственного интеллекта, которые позволяют оптимизировать частоту и дозировку инъекций.

На уровне организации здравоохранения, наблюдается все более широкое распространение кабинетов, оснащённых по типу миниоперационных, в которых возможно проведение ИВИ. Также важным этапом является развитие телемедицинского сопровождения и автоматизированных регистров учета пациентов при интравитреальной терапии.

Учитывая нарастающую потребность в проведении интравитреальных инъекций, возникает проблема подготовки медицинского персонала, создание новой структуры обучения с использованием симуляционных хирургических методов. Учитывая вышесказанное можно заметить, что интравитреальная терапия все больше превращается в самостоятельное, перспективное, комплексное научно-клиническое направление.

Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов

Метод интравитреального введения лекарственных препаратов основан на целенаправленной доставке фармакологически-активных веществ в витреальную полость в обход гематоофтальмического барьера.

Далее представлены данные о строении стекловидного тела, которые непосредствеенно имеют отношение к интравитреальной терапии.

Стекловидное тело, заполняющее витреальную полость, в зависимости от индивидуальных анатомических особенностей, составляет до 80 % от объёма глазного яблока и имеет сложную анатомо-физиологическую структуру. В соответствии с концепцией J.Worst (“cisternal anatomy”), СТ представляет собой специфическую систему цистерн и каналов, обеспечивающую направленное движение жидкости внутри витреальной полости от цилиарного тела в сторону заднего сегмента глаза.

Благодаря высокой осмотической активности гиалуроновая кислота, составляющая около 1 % массы стекловидного тела, удерживает весь остальной объем стекловидного тела, состоящий из воды.

СТ окружено гиалоидной мембраной, которая спереди контактирует с задней капсулой хрусталика, а во всех других отделах с внутренней пограничной мембраной сетчатки.

С возрастом, а также в результате различных заболеваний, в СТ происходят изменения, которые проявляются разжижением (витреосинхизис) в одних участках стекловидного тела, с одновременными процессами его уплотнения (витреосинерезис) в других. Клинически это проявляется формированием задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ). Отслоение задней гиалоидной мембраны в задних участках стекловидного тела наоборот, достаточно часто происходит спонтанно. В возрасте старше 70 лет ЗОСТ наблюдается в подаваляющем числе случаев.

При выборе траектории введения иглы внутрь витреальной полости, принципиальное значение для обеспечения безопасности процедуры имеет правильный выбор анатомических ориентиров. Сращение передних периферических отделов СТ с плоской частью цилиарного тела очень плотное и их отслоение друг от друга в этой зоне может происходить только в результате травмы или хирургического вмещательства. Эта зона называется "базисом стекловидного тела». Кровоснабжение цилиарного тела в зоне базиса СТ минимальное, что связано с необходимостью уменьшения риска разрывов сосудов при контракционных нагрузках, которые постоянно имеются в зоне фиксации СТ при движении глаз. Поэтому вероятность кровотечений в этой зоне незначительная. Это имеет большое практическое значение для интравитреальных инъекций.

Таким образом, оптимальным местом для инструментального вхождения в витреальную полость является область плоской части цилиарного тела в зоне, расположенной на расстоянии 3,5–4 мм от лимба.