Менструации & Анемия. Научно обоснованные стратегии профилактики дефицита железа для женщин, регулярно теряющих кровь

Дополнительно доктор, ставя диагноз железодефицитной анемии, опирается на уровень ферритина, снижение которого в крови отражает истощенные запасы железа в печени. Эти запасы мы детально рассмотрим далее в этой книге.

То есть сомнений у доктора нет, эта анемия железодефицитная. Дефицит железа – это и есть причина анемии. Точнее, первый уровень причинности. Этого уже достаточно, чтобы назначить адекватное лечение, которое быстро улучшит самочувствие женщины и приведет к нормализации гемоглобина и ферритина. Не назначать женщине лечение в такой ситуации, попытаться убедить ее, что нет смысла пить железо, а нужно сначала найти причину его дефицита как минимум не этично, если не сказать, нарушает ее право на медицинскую помощь.

Однако правда и то, что в случае железодефицитной анемии, занимаясь поиском причины как изначально процесса, который привел к дефициту железа, который, в свою очередь, привел к снижению гемоглобина, мы должны, спускаясь, как по ступенькам, исследовать несколько таких уровней причинности. Сформулировать их все – не является приоритетом на этапе лечения. Однако на следующем этапе профилактики рецидивов анемии, который последует за лечением, эти уровни будут иметь ключевое значение.

Итак, первый уровень для нашей героини мы можем сформулировать следующим образом: причина снижения гемоглобина в том, что в организме этой женщины катастрофически не хватает железа. Его запасы так сильно истощены, что даже гемоглобин синтезировать в достаточном количестве клетки предшественницы в костном мозге не могут. Не говоря уже о железосодержащих белках в других тканях тела, например в нервной и иммунной системах, мышцах и печени, где должен храниться стратегический запас ферритина. Поэтому и ферритин тоже снижен катастрофически.

Чтобы спуститься на уровень ниже, нам нужно задать себе следующий вопрос: а почему у этой женщины так сильно не хватает железа в организме? То есть по какой причине у нее развился дефицит железа, приведший к анемии? Этот вопрос гораздо сложнее предыдущего, потому что результаты анализов в большинстве случаев железодефицитной анемии не будут содержать никакой подсказки на этот счет. Эту подсказку доктору придется искать, используя клинический подход, то есть продолжая задавать вопросы себе и пациентке. И привлекая на помощь те самые данные, которые у нас есть благодаря современным исследованиям.

Объяснимый и необъяснимый дефицит железа

Абсолютное большинство случаев дефицита железа в мире как с анемией, так и без нее встречаются не у каких угодно людей. Они встречаются у людей из групп риска по дефициту железа, которые очень хорошо описаны в медицинской литературе. Группа риска – это группа людей, у которых есть фактор риска развития дефицита железа. Фактор риска – это физиологическая, то есть не связанная с болезнью особенность, характерная для этой группы, которая приводит к большим расходам или большим потерям железа. Если этот фактор риска действует длительное время, то запасы железа истощаются, то есть развивается его дефицит, а затем может развиться и анемия.

Таких физиологических факторов риска три.

• Беременность, в течение девяти месяцев которой расход железа клетками тела женщины, а также клетками тела плода возрастает от недели к неделе с такой скоростью, что пища покрыть эти расходы не может.

• Периоды интенсивного роста тела в детским возрасте, прежде всего в первый и второй год жизни ребенка, а также во время пубертатного скачка в росте, это тоже пример интенсивных расходов железа, которые пища не компенсирует.

• Наличие менструаций, которые являются единственным физиологическим способом железо потерять.

К факторам риска также относят регулярное донорство эритроцитов или цельной крови, а регулярных доноров, соответственно, выделяют как отдельную группу риска по развитию дефицита железа. По механизму этот фактор, регулярное донорство, идентичен регулярным менструальным потерям крови у женщин. Однако донорство нельзя назвать физиологическим фактором риска. Его относят к ятрогенным факторам, то есть вызванным медицинскими манипуляциями.

Дефицит железа и железодефицитная анемия, которые обнаружены у пациента из группы риска, относят к категории «объяснимый дефицит железа». Это буквально значит, что, встретив анемию из-за дефицита железа у беременной женщины или обильно менструирующей женщины, мы не удивимся, нам будет в большинстве случаев сразу ясно, почему дефицит железа у такой женщины возник. Он возник из-за того, что на нее действует фактор риска, истощающий ее запасы железа. И помимо того, что нам необходимо вылечить эту женщину от анемии, нам еще и нужно подумать, как устранить влияние фактора риска, чтобы дефицит железа не вернулся после успешного лечения.

Помимо типичных случаев анемии, у пациентов из группы риска, которых абсолютное большинство, нам может встретиться пациент с дефицитом железа, не попадающий ни в одну из групп риска, то есть:

• мужчина любого возраста, не являющийся регулярным донором крови;

• женщина в период менопаузы, то есть без регулярных менструальных потерь крови;

• ребенок старше пяти лет, то есть за пределами интенсивного периода роста.

В таком случае дефицит железа относят к категории «необъяснимый». Это значит, что у нас нет очевидного физиологического или ятрогенного фактора риска, который вызвал дефицит, и мы должны искать неочевидный фактор, как правило патологический. Таких факторов выделяют несколько, но наиболее вероятными причинами необъяснимого дефицита железа считаются:

• инфекция Helicobacter pylori;

• аутоиммунный гастрит;

• целиакия, то есть истинная непереносимость глютена или чувствительность к глютену.

Это разделение, на объяснимый и необъяснимый дефицит железа очень помогает быстро найти настоящую причину дефицита в большинстве случаев, хотя бывают и исключения. Абсолютное большинство случаев дефицита железа попадают в категорию объяснимого дефицита. Поэтому оценивать физиологические факторы риска – важнейший навык для специалиста, работающего с такими пациентами. Ведь факторы риска – это и есть искомые причины дефицита железа.

Второй уровень причинности анемии

Вернемся к нашему примеру из начала главы. Женщина с гемоглобином 90 г/л обратилась к доктору, чтобы выяснить, в чем причина анемии. И на первом уровне, глядя на результат общего анализа крови и уровень ферритина, доктору очевидно, что причина анемии в дефиците железа. Но что вызвало такой выраженный дефицит у этой женщины?

Чтобы перейти на второй уровень причинности, мы воспользуемся классификацией дефицита железа, которую я привела выше. И спросим себя, он объяснимый или необъяснимый в случае этой женщины? Нам нужна дополнительная информация о ней, чтобы это сказать. Вот эта.

• Нашей героине 39 лет.

• В данный момент она не беременна.

• У нее четверо детей, младшему из которых шесть лет.

• У нее обильные менструации.

Какие факторы риска очевидны на данный момент? Женщина относится к категории риска «репродуктивный возраст», и она сообщает, что считает свои менструации обильными. То есть это пациентка из группы риска, у которой есть фактор риска для развития дефицита железа. Значит, мы на этом этапе отнесем ее дефицит железа в категорию «объяснимого». И как причину железодефицитной анемии предположим обильные менструации. Беременность, несмотря на то, что их у нее было четыре, на таком сроке после последних родов уже не может быть основной причиной анемии.

Таким образом, отвечая на вопрос женщины об ее удручающе низком гемоглобине, мы уже можем сказать, что причина его снижения в дефиците железа (первый уровень), который развился из-за обильных менструаций (второй уровень). Дальше мы можем двигаться к третьему уровню, задав себе вопрос: в чем причина обильных менструаций? Ответ на него можно найти в двух источниках. Во-первых, доктор порекомендует такой пациентке дополнительное обследование у гинеколога. И в ряде случаев это обследование обнаружит патологические причины обильных менструаций. Чаще всего такими причинами бывают миома или эндометриоз. Если что-то из этого найдется, то мы дополним наше понимание причин анемии и скажем, причина в дефиците железа (первый уровень), который развился из-за обильных менструаций (второй уровень), которые связаны с эндометриозом (третий уровень).

Во-вторых, доктор продолжит задавать вопросы пациентке, чтобы выяснить то, что на медицинском языке называется anamnesis morbi, или анамнезом болезни. Например, он спросит нашу героиню, как давно она страдает обильными менструациями? И она ответит, что с 15 лет, когда у нее начались первые менструации, они сразу были очень обильными. И примерно с того же возраста эта 39-летняя женщина, мать четырех детей, страдает железодефицитной анемией. Бывают же такие совпадения?! Также она расскажет, что неоднократно обследовалась у гинеколога, но никаких патологических причин для обильных кровотечений у нее не обнаружено. Матка и яичники в полном порядке. Как такое может быть? Вполне может. Часто обильные менструации – это особенность женщины, связанная с теми микроскопическими вариациями в генах, регулирующими свертывающую и противосвертывающую системы крови в тканях матки, которые могут передаваться по наследству от матери к дочери. Эти вариации не будут являться болезнью свертывания и не будут фиксироваться в анализах, но могут приводить к обильной потере крови во время менструации. Гинекологи наблюдают многих таких женщин, у которых обильные менструальные кровотечения существуют с подросткового возраста у нескольких поколений женщин в семье и как будто не имеют никаких объективных причин.

Как мы в таком случае сформулируем ответ на вопрос пациентки о причине ее анемии? Мы скажем, что причина в дефиците железа (первый уровень), который развился из-за обильных менструаций (второй уровень), которые, вероятно, являются следствием генетических особенностей женщины (третий уровень). Немного нечетко и туманно? Да. Но этого более чем достаточно для того, чтобы устранить причину анемии и дефицита железа, ее вызвавшего, как мы увидим далее в этой книге.

«Минуточку, – воскликнут многие из вас. – Менструации – это совершенно физиологическое явление в жизни женщины. Каким образом они могут приводить к болезни, такой как железодефицитная анемия? Неужели природа так глупа, что не предусмотрела этого?» Давайте же посмотрим, какой был изначальный план у природы и что могло пойти не так, чтобы в конце первой четверти XXI века почти треть менструирующих женщин на планете страдали железодефицитной анемией.

Часть II.

Как менструации приводят к

железодефицитной анемии

Глава 4. Как нарушить баланс поступления и потерь железа

Почему у наших бабушек не было таких проблем? Ведь и у них были менструации. Именно этот вопрос я год за годом слышу от женщин, которых регулярные менструальные потери доводят до дефицита железа. Прежде всего мне хочется поспорить с вами насчет наших бабушек. К примеру, моя бабушка родилась в 1929 году, а французский ученый Лауфербергер впервые выделил из селезенки лошади белок, который впоследствии будет назван ферритином, лишь в 1937-м. Лабораторный метод определения ферритина в крови человека был разработан только в 1970-х, к тому моменту моя бабушка уже родила трех своих дочерей, не подвергаясь, естественно, никакому скринингу на дефицит железа. Еще через 30 лет, в начале 2000-х, этот лабораторный анализ вошел наконец в повседневную медицинскую практику. Тогда же появился термин «дефицит железа без анемии» или «латентный дефицит железа». Но лишь в 2010-х тест на сывороточный ферритин стал действительно рутинным исследованием, которое врач в любой момент имеет возможность использовать для диагностики дефицита железа и понимает, как интерпретировать. А с началом 2020-х, наверное, почти не осталось женщин репродуктивного возраста в развитом мире, которые хотя бы раз в жизни не сдавали этот анализ или по крайней мере не слышали бы о нем. Моей бабушки никогда не было в их числе, ее не стало в 2008-м. Прожив довольно долгую жизнь, она умерла, не зная, что дефицит железа и ферритин существуют.

В этом заключен парадокс. Когда кто-то говорит вам, что у наших бабушек не было никакого дефицита железа, вам говорят чистую правду. Для наших бабушек и их врачей дефицита железа как болезни не существовало, но ровно в таком же смысле, как не существовало для них чата GPT и социальных сетей. Просто нужных анализов для диагностики дефицита в те времена еще не изобрели. Так что, сказать по правде, мы понятия не имеем, как часто и насколько сильно наши бабушки страдали от дефицита железа или обильных менструаций, потому что у нас нет и уже никогда не будет этих данных. Но наша неосведомленность о распространенности этих проблем в старые добрые времена не означает, что таких проблем тогда не существовало.

Однако действительно интересно понять, как же такое естественное, физиологическое явление, как менструации, становится причиной такого тяжелого патологического состояния, как железодефицитная анемия?

Система рециркуляции железа

Для того чтобы ответить на этот вопрос, нам нужно вспомнить, что эритроциты, которые составляют основную массу клеток крови, не живут вечно. Каждая зрелая красная клетка, покинувшая костный мозг, циркулирует в сосудах около 120 дней, а затем, состарившись, погибает в селезенке, маленьком органе, который прячется в брюшной полости слева, прямо под краем ребер. Что же организм сделает дальше с погибшими там красными клетками? Звучит чудовищно, но он скормит их макрофагам.

Кто такие макрофаги? Это особый вид лейкоцитов, и вы с ними знакомы, даже если пока не догадываетесь об этом. Если внимательно рассмотреть каплю крови под микроскопом, можно увидеть предшественников макрофагов, которые спешат из костного мозга, где они родились, как и все другие клетки крови, в ткани, на свое постоянное место жительства и работы. Эти клетки называются моноцитами. Помните? Вы встречали это название в бланке с результатами общего анализа крови. В самой крови они не выполняют почти никакой работы, оказываясь там транзитом, и только попадая в ткани, становясь макрофагами, они приступают к работе.

Зачем же эти клетки нужны? Возможно? из уроков биологии вы помните, что одноклеточные существа, вроде инфузории туфельки или амебы, питаются, захватывая пищу из окружающей их жидкости с помощью отростков на поверхности их оболочки. Они хватают этими отростками то, что хотят поглотить, и втягивают внутрь себя. Макрофаги унаследовали от одноклеточных предков эту способность. Однако задача этих клеток, живущих в разных частях нашего тела, поглощать не то, что они хотели бы съесть, а только то, что может повредить другим клеткам, затем переваривать это и превращать в безопасные и даже полезные ингредиенты.

Макрофаги есть в самых разных органах и тканях, и чаще всего они, как и другие лейкоциты, выполняют роль иммунных клеток. Это именно макрофаги поглощают и переваривают останки бактерий и вирусов, проникших в наш организм, опознают их по специальным молекулам на поверхности – антигенам, а затем передают, как эстафетную палочку, информацию о том, какой микроб проник, атаковал организм, другому виду лейкоцитов – лимфоцитам. Те, получив информацию об антигене, могут создать необходимые антитела, которые, как ключ к замку, подходят к этим антигенам, и с помощью которых иммунная система способна противостоять вторжению инфекции.

Однако у макрофагов селезенки совершенно особая роль. Они являются частью гениальной системы рециркуляции железа, которая досталась нам от очень древних предков и отлично действует внутри нашего тела до сих пор.

Итак, макрофаги селезенки поглощают старые и дряхлые эритроциты. Именно потому, что они старые и дряхлые. Ведь такие эритроциты больше не могут удержать внутри себя молекулы гемоглобина, которые природа неспроста поместила, как в контейнер, внутрь красной клетки крови. Свободный гемоглобин токсичен для организма и способен серьезно повредить сосудистую стенку, если в большом количестве попадет в кровь. Поэтому дряхлые эритроциты, не способные больше безопасно переносить гемоглобин от легких в ткани, необходимо утилизировать.

Макрофаги опознают старые эритроциты по специальным «молекулам старости» на их поверхности и втягивают их внутрь себя, формируя небольшой пузырек. В этот пузырек из цитоплазмы макрофага поступают ферменты, которые расщепляют молекулы гемоглобина, которые составляют основную массу гибнущего эритроцита, на составные части. Гем отделяется от глобина. Затем глобин разбирается на отдельные аминокислоты, а от гема отделяются атомы железа. И то и другое, и железо и аминокислоты, отправится на вторичную переработку. Аминокислоты выйдут из макрофага в кровь и будут повторно использованы для синтеза белка где-то еще в нашем организме. Железо тоже покинет макрофаг через специальные каналы в его оболочке. Основной компонент этих каналов – белок ферропортин – является важнейшей частью системы обмена железа в нашем теле. Мы еще обязательно вернемся к нему позже в этой книге.

Что происходит с железом дальше? Пройдя через ферропортин, свободные атомы железа оказываются в крови, где их ждет транспортный белок, который называется трансферрин. Трансферрин есть у каждого человека с рождения, он относится к конституциональным белкам, то есть обязательным, не требующим никаких дополнительных условий, чтобы быть синтезированным. Описана крайне редкая и тяжелая генетическая болезнь (всего 10 случаев за всю историю современной медицины), при которой трансферрин отсутствует в крови. Она называется «атрансферринемия», и ее редкость, вероятно, связана с тем, что трансферрин настолько важный для организма белок, что его гены надежно защищены от мутаций, приводящих к потере способности его вырабатывать. Ведь именно этот белок выполняет роль курьера, который ежедневно доставляет железо каждой клетке нашего тела.

Трансферрин имеет высокое сродство к атомам железа, попавшим в кровь, то есть высокую способность присоединять их к себе и крепко удерживать. Каждая молекула трансферрина может связать два атома железа, после чего трансферрин становится насыщенным железом. Такой трансферрин очень интересен многим клеткам нашего тела, которые активно используют железо для своего метаболизма. Но в особенности он интересен тем самым клеткам-предшественницам эритроцитов, которые прямо в этот момент зреют в костном мозге, чтобы выйти в кровь и заменить собой состарившиеся. Как они сообщают трансферрину, насыщенному железом, что он им нужен?

Клетки, которым необходимо железо, выставляют на своей поверхности специальные молекулы, они называются трансферриновыми рецепторами. Эти молекулы притягивают к себе насыщенный железом трансферрин так же, как магнит притягивает металлическую стружку. И вот трансферрин, который только что собрал свободное железо, выделенное макрофагами, переработавшими старый гемоглобин из старых эритроцитов, соединяется со своим рецептором на поверхности клетки-предшественницы. Как только этот контакт произошел, клетка погружает рецепт внутрь себя вместе с молекулой трансферрина. Внутри клетки одни ферменты отделяют от трансферрина два атома железа, а другие ферменты встраивают его в новую молекулу гемоглобина. Освобожденный от железа трансферрин клетка не разрушает, а выделяет обратно в кровь, где он сможет присоединить новую порцию микроэлемента и вернуться с ней к своему рецептору.

Когда клетка-предшественница таким образом соберет достаточно железа и сделает достаточно молекул гемоглобина внутри себя, то есть когда она созреет, то покинет костный мозг и в течение 120 дней будет циркулировать в крови, перенося кислород и углекислый газ. Затем она состарится, попадет в селезенку, будет поглощена макрофагом и разобрана на запчасти. А после все повторится снова. То самое железо, которое было использовано 120 дней назад для синтеза гемоглобина в костном мозге, выйдет в кровь через ферропортин, там будет связано трансферрином и отправлено обратно в костный мозг.

Это и есть система рециркуляции железа, которая работает в нашем теле. И, по-моему, она божественно красива. И, естественно, она жизненно важна. Эволюция не стала бы тратить сотни миллионов лет времени, доводя до совершенства этот механизм, если бы он не был важным для выживания. Дело в том, что эритроциты и их предшественники в костном мозге – это основные держатели железа в нашем теле, они содержат около 70% от всех объемов микроэлемента. В абсолютных цифрах это огромное количество. Опираясь на данные исследования, о котором мы поговорим дальше, можно предположить, что для того, чтобы заполучить столько железа из пищи, сколько прямо сейчас циркулирует по вашим сосудам в составе эритроцитов, клеткам кишечника понадобилось бы очень эффективно всасывать его ежедневно в течение семи лет. Поэтому Эволюция разработала систему рециркуляции и вторичного использования того железа, которое уже есть внутри, которое уже встроено в красные клетки крови. После гибели эритроцита железо не покидает наше тело с мочой, как, например, натрий или хлор, а бережно собирается транспортными белками и отправляется обратно в костный мозг.

Что же может пойти не так? Почему при такой гениальности природы мы страдаем дефицитом железа, да не просто дефицитом, а его крайней формой – железодефицитной анемией? Проблема в том, что кровь, которая преимущественно состоит из воды и эритроцитов, которые преимущественно состоят из гемоглобина, который включает в себя большую часть наших запасов железа, очень легко потерять.

Как можно потерять железо

Если 70% всего железа в нашем теле находится в составе эритроцитов, где хранится или используется оставшееся? 10% в норме составляют стратегический запас железа, который находится в депо, в печени. Еще 20% входит в состав других железосодержащих белков и ферментов, помимо гемоглобина:

• миоглобин в мышцах;

• белки-регуляторы нейропластичности в головном мозге;

• защитные антимикробные молекулы в иммунных клетках;

• дыхательные цепи митохондрий, где происходит синтез молекул АТФ, имеющиеся в каждой клетке нашего тела независимо от ее специализации;

• каталазы, ферменты системы антиоксидантной защиты.

Потерять железо из этих 30% (железо тканей + депо в печени) крайне затруднительно. Для этого пришлось бы потерять значительную часть тела вместе с тканями, в которых железо содержится. Например, потеряв целиком печень, мы потеряем все стратегические запасы железа в депо вместе с ней. Такая потеря несовместима с жизнью и, к счастью, случается крайне редко. Так что рассматривать ее серьезно как способ потерять железо мы не можем.

И напротив, потерять кровь – очень-очень легко. При любой травме, сопровождающейся повреждением сосудов, кровь свободно вытекает из них вместе с эритроцитами, гемоглобином и железом, которое было потрачено на его создание. А если мы потеряли эритроциты, то они уже не смогут разрушиться в селезенке, и железо из них невозможно отправить в рециркуляцию и сделать на его основе новый гемоглобин для новых эритроцитов. Мы потеряли это железо безвозвратно.

«Хорошо, – скажете вы, – мы можем легко потерять кровь, если поранимся. Но ведь в большинстве таких случаев мы не теряем всю кровь сразу, а лишь небольшую ее часть, то есть небольшое количество железа, и у организма есть способ восполнить эту потерю, усвоив нужное количество железа из пищи». Это верно. Если мы однократно потеряем небольшое количество железа, то можем восполнить потерю с пищей довольно легко. Давайте посмотрим, как это происходит.

Как можно восполнить потерянное железо

Все микроэлементы и витамины, также как глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты, необходимые человеку, попадают внутрь нашего тела, то есть в кровь, всасываясь в кишечнике. Там, в двенадцатиперстной и тощей кишке, есть специализированные клетки, которые называются «энтероциты». У этих клеток есть две рабочие поверхности. Одна смотрит в просвет кишечника, а другая соприкасается с кровеносными капиллярами, которые во множестве окружают пищеварительную систему. На той поверхности, которая смотрит в просвет кишечника, у энтероцитов есть самые разные рецепторы и каналы, которые захватывают все необходимые вещества из пищи, которую расщепляют на составные части пищеварительные ферменты.

Большая часть железа, которую потребляет человек, связана с белками, растительными либо животными. Эти белки и расщепляются ферментами в процессе пищеварения, железо отделяется от них, а затем связывается с транспортным каналом, который называется «транспортер двухвалентных металлов» (Divalent Metal Transporter, DMT1), и через него проникает внутрь энтероцита. Далее железо проходит сквозь цитоплазму этой клетки и достигает той ее поверхности, которая соприкасается с кровеносным сосудом. Здесь есть другой канал, который должен выпустить железо в кровь. Это тот самый ферропортин, который мы уже встречали, когда рассматривали процесс переработки остатков старого эритроцита в макрофаге. На энтероците есть точно такой же канал, как на макрофаге, и у него та же функция. Ферропортин выпускает железо, захваченное энтероцитом, в кровь, и вот именно с этого момента мы можем сказать, что оно усвоено, оно у нас внутри. То, что попало в кишечник или даже внутрь энтероцита, но не смогло по каким-то причинам выйти в кровь, – не считается усвоенным.