Советская микробиология: на страже здоровья народа. История советской микробиологической науки в биографиях некоторых её представителей

– Т-киллеры (т.е. убийцы) или цитотоксичные Т-лимфоциты (ЦТЛ) – распознают патоген и уничтожают его без участия антител и комплемента посредством выделяемых ими ферментов-токсинов (лимфотоксинов) (т.е. это – «чистой воды» клеточный иммунитет).

– Т-индукторы – распознают патоген (антиген) и увеличивают активность иммунокомпетентных клеток (хелперов, киллеров, макрофагов), т.е. являются участниками и гуморального, и клеточного иммунных ответов.

– Т-супрессоры – в отличие от индукторов, снижают активность иммунокомпетентных клеток, регулируя, таким образом, интенсивность и гуморального, и клеточного иммунных ответов.

– Т-эффекторы ГЗТ (гиперчувствительности замедленного типа) – участвуют в аллергических реакциях замедленного (клеточного) типа, в отличие от ЦТЛ не обладают прямой токсичностью, а разрушают патогены опосредованно (через другие клетки).

– Т-клетки памяти – долго сохраняют «память» о патогене (антигене), при его повторном попадании в организм способствуют более быстрому и сильному иммунному ответу.

В-лимфоциты. Главная их задача – выработка антител, т.е. они обеспечивают главную составную часть гуморального иммунного ответа.

В отличие от Т-лимфоцитов, В-лимфоциты в тимус не мигрируют. Их созревание завершается в костном мозге.

Под влиянием антигенов они превращаются в плазматические клетки, которые и образуют антитела против этих антигенов.

Среди В-лимфоцитов существует разновидность – В-клетки памяти, которые, подобно Т-клеткам памяти, «запоминают» патоген, активизируя гуморальный иммунный ответ при его новом попадании в организм.

Но есть среди лимфоцитов, по крайней мере, ещё две (гораздо меньших по размеру) субпопуляции – это т.н. нулевые лимфоциты и т.н. NK-клетки (или натуральные киллеры).

Нулевые лимфоциты не проходят дифференциацию в органах иммунной системы. Можно сказать, что это незрелые формы лимфоцитов. Их расценивают как резервную популяцию недифференцированных лимфоцитов и считают, что они при необходимости способны превратиться в В- или Т-лимфоциты. В то же время нулевые лимфоциты обладают цитотоксичностью, т.е., и не будучи дифференцированными, способны «убивать» клетки-мишени. На их долю приходится 10 – 20% лимфоцитов крови. Если же вспомнить, что в крови циркулирует всего 2% лимфоцитов, то можно представить «скромные размеры» этой лимфоцитарной субпопуляции.

NK-клетки – это разновидность лимфоцитов, которая довольно сильно «смущает» учёных. Вот, например, какое высказывание можно прочесть в связи с существованием этих клеток: «Представления о Т-лимфоцитах и В-лимфоцитах устарели…Такое деление не учитывает множество клеток, не являющихся потомками ни Т-, ни В-ростка. Классическим примером для аргументации неточности этой классификации являются естественные киллеры (NK-клетки)…» (Википедия; статья «Костный мозг», стр. 2).

И, действительно, хоть NK-клетки и происходят от лимфоидных стволовых клеток костного мозга, но, как сказано в цитате выше, ни Т-, ни В-ростки их «предками» не являются. Своеобразие происхождения ведёт и к своеобразию строения. Если все лимфоциты – это мононуклеары (т.е. обладают несегментированным ядром) и агранулоциты (т.е. их цитоплазме не присуща зернистость – наличие в ней большого количества специфических гранул), то NK-клетки – мононуклеары, но при этом они являются гранулоцитами, т.е. зернистость их цитоплазме присуща. «Большие гранулярные лимфоциты» – такое определение им часто дают.

Своеобразие проявляется и в выполнении ими своих функций. Казалось бы, их функции схожи с Т-киллерами: они не способны на фагоцитоз, но убивают патогены посредством токсичных для последних ферментов. Однако разница в выполнении этой задачи, способе выполнения всё же имеется. Начнём с того, что NK-клетки, в отличие от Т-лимфоцитов, не проходят «подготовку», т.е. дифференциацию функций, в тимусе. В кровь они выходят напрямую из костного мозга, а затем мигрируют в ткани. Таким образом, весьма сложным комплексом с «индивидуальным набором» функций, который представляют из себя Т-лимфоциты, NK-клетки не являются. И хотя исследования последних лет показали, что определённые субпопуляции есть и у натуральных киллеров, но, тем не менее, о такой «дифференциации задач», как у Т-лимфоцитов, речи и близко не идёт (во всяком случае, пока) [1; 2 – 4].

Подобно Т-лимфоцитам, NK-клетки имеют значительное количество рецепторов, но рецепторы эти характеризуются гораздо меньшим разнообразием, другими словами – они не столь антиген-специфичны. А посему и «врага», т.е. патоген, NK-клетки находят не так, как это делают Т-киллеры: если последние сами распознают антиген, то первые привлекаются в очаг патологии и активируются в большей степени веществами (цитокинами и хемокинами), секретируемыми другими клетками врождённого иммунитета, в первую очередь гранулоцитами, или вирус-инфицированными клетками других тканей в очаге инфекции (т.е. речь идёт об интерферонах).

Нет среди NK-клеток и клеток памяти (в отличие от Т- и В-лимфоцитов). Хотя нельзя не отметить, что в последние годы в мышиных моделях у натуральных киллеров обнаружены некоторые признаки иммунологической памяти, а именно наличие популяции патрулирующих NK-клеток в лимфоидных и нелимфоидных органах и более быстрый их ответ (чем обычный ответ NK-клеток) на повторное появление антигена, что как раз и говорит о существовании функции памяти. Но данный вопрос требует дальнейшего уточнения.

В целом же, можно уверенно констатировать, что NK-клетки оказывают неспецифическое цитотоксичное действие на широкий спектр патогенов (опухолевые клетки, клетки, повреждённые вирусами, бактериями, простейшими). Другими словами, они представляют собой один из факторов клеточного врождённого иммунитета.

Количество NK-клеток (от общего количества лимфоцитов) невелико. Скажем, в крови их содержание составляет всего от 5 до 10% (напомним, что в крови содержится всего 2% лимфоцитов). В лимфоидных органах (лимфатических узлах, селезёнке, миндалинах) их и того меньше. Зато довольно много в печени и эндометрии матки.

Гранулоциты. Своё название эти лейкоциты получили вследствие наличия в их цитоплазме значительного количества специфических гранул.

Размеры гранулоцитов – 6 – 8 микрон в диаметре.

Сразу скажем о том, почему название «микрофаги» фактически попало в разряд устаревших. Дело в том, что, с одной стороны, не все родственные по своему происхождению и строению лейкоциты-гранулоциты, к которым относятся и микрофаги, обладают функцией фагоцитоза. С другой стороны, лейкоциты-гранулоциты, выполняющие функцию фагоцитоза, относятся не к одному подвиду (подгруппе, субпопуляции) гранулоцитов. При такой ситуации употребление наименования «микрофаги», действительно, может только вносить путаницу. И если уж его и использовать, то только в историческом смысле, т.е. как термин, который когда-то употреблялся в биологической и медицинской науке.

Вырабатываются гранулоциты миелоидной стволовой костного мозга, т.е. той, от которой после ряда трансформаций происходят и тромбоциты, и эритроциты, и моноциты-макрофаги. Т.е. гранулоциты хоть и лейкоциты, но «отдалённые родственники» лимфоцитов и гораздо ближе «по степени родства» к другим лейкоцитам – макрофагам.

Ядро гранулоцитов поделено на отдельные сегменты. Поэтому их ещё иногда называют полинуклеарными (т.е. многоядерными) лейкоцитами, хотя ядро у них всё-таки одно.

Гранулоциты попадают в кровь из костного мозга, т.е. через тимус они не проходят. При этом в костном мозге остаётся значительный резерв гранулоцитов, который периодически, по мере необходимости, выбрасывается в кровь. Причина подобного «резервирования» и «переброски подкреплений» в том, что гранулоциты-микрофаги в результате борьбы с патогеном погибают, и, следовательно, их запас в крови необходимо постоянно пополнять.

Гранулоциты отвечают за защиту организма от бактерий (в наибольшей степени), вирусов, грибков и паразитов. Кроме того, они способны фагоцитировать и мёртвые клетки организма, тем самым очищая его. Итогом борьбы и гибели гранулоцитов-микрофагов является образование гноя.

Таким образом, гранулоциты обеспечивают клеточный иммунный ответ.

Гранулоциты делятся на несколько разновидностей:

– Нейтрофилы (65 – 70% от общего количества гранулоцитов). В их гранулах содержится большое количество антибиотических белков (лизоцим, липопероксидаза и ряд других). Именно эти белки-антибиотики и обеспечивают фагоцитоз поглощённого нейтрофилом патогена.

– Эозинфилы. Также способны фагоцитировать и уничтожать различные микробы. Но их главная функция – борьба с проникшими в организм паразитами (гельминтами). Эозинфилы «узнают» гельминтов, «стыкуются» с ними и выделяют в зону контакта белки-перфорины, которые, встраиваясь в клеточные оболочки гельминта, делают их пористыми. Внутрь клеток гельминта устремляется вода, и он погибает от осмотического шока.

– Базофилы. Делятся на собственно базофилы, циркулирующие в крови, и тучные клетки, находящиеся в различных тканях. Главная их задача – выработка веществ, стимулирующих т.н. анафилаксию, т.е. повышенную чувствительность организма к повторному внедрению в организм патогена. Функцией фагоцитоза они не обладают вообще.

Таким образом, И.И. Мечников мог называть микрофагами два вида гранулоцитов – нейтрофилы и эозинфилы.

В некоторых современных работах можно прочесть, что И.И. Мечников открыл «явление фагоцитоза – захвата и уничтожения» микробов и других чужеродных организму биологических частиц «специальными клетками – макрофагами и нейтрофилами» [47; 3]. Если к утверждению об открытии великим русским учёным клеток-макрофагов нет никаких «претензий», то утверждение об открытии им нейтрофилов выглядит весьма сомнительно. Дело в том, что оно явно «модернизирует» исторический факт: И.И. Мечников ни о каких нейтрофилах понятия не имел (ни названия такого не употреблял, ни о подразделении гранулоцитов на разные группы не знал – это было выяснено значительно позже). Сверх того, ведь, как мы говорили, фагоцитоз присущ не только нейтрофилам (это их основная функция), но и эозинфилам (это не основная их функция, но её они тоже выполняют). Следовательно, Илья Ильич мог наблюдать фагоцитоз, осуществляемый не только нейтрофилами, но и эозинфилами, и под введённый им термин «микрофаги» могли попадать и те, и другие. Поэтому нам представляется более правильно не впадать в «осовременивание» истории научных открытий, а быть историчными и попросту точными (это как общий принцип) и говорить в данном конкретном случае об открытии И.И. Мечниковым фагоцитоза, осуществляемого макрофагами и микрофагами.

Макрофаги (моноциты). Сохранившие официально своё название со времён Мечникова фагоциты.

Сразу отметим следующий нюанс. Понятия «моноцит» и «макрофаг» – не полные синонимы. Да, всякий макрофаг – моноцит. Но не всякий моноцит – макрофаг. Строго говоря, моноциты – это клетки-предшественники макрофагов, их непосредственные «прародители». Но об этом немного ниже.

Моноциты – агранулоциты и мононуклеары. Т.е. их цитоплазма не содержит гранул-зёрен, и ядро у них – несегментированное. Этими особенностями своего строения моноциты близки к большинству лимфоцитов, являющихся именно агранулоцитами (за исключением NK-клеток), и всем без исключения лимфоцитам, являющимся мононуклеарами.

Ядерно-цитоплазматическое соотношение у моноцитов – 1:1. Отсюда, очевидно, и произошло их название (от греческого «моно» – один и от греческого «цитос» – клетка).

Цитоплазма моноцитов богата лизосомами, которые содержат литические ферменты.

Если по особенностям строения (агранулоциты, мононуклеары) моноциты кажутся «близкими родственниками» лимфоцитов, то их происхождение выдаёт гораздо более «близкое родство» с гранулоцитами. Моноциты образуются в костном мозге из стволовых клеток миелоидного ряда (как и гранулоциты), только из их моноцитарно-макрофагального ростка. В сравнении со своими «родственниками»-гранулоцитами они действительно великаны – 18 – 20 микрон в диаметре, т.е., примерно, в три раза больше гранулоцитов.

Из костного мозга моноциты сразу попадают в кровь, где продолжается их созревание, но и там оно не заканчивается. Причём, в отличие от гранулоцитов, резервов моноцитов в костном мозге не существует. Правда, часть моноцитов в нём всё-таки остаётся и здесь «дозревает», превращаясь уже собственно в макрофаги. Но эта группа – вовсе не резерв. Для этих макрофагов костный мозг – место их «постоянной боевой службы», т.е. они выполняют функцию защиты данного органа.

Часть моноцитов остаётся в крови. Они либо циркулируют по ней, либо «стоят», примыкая к сосудистой стенке. Причём, последних примерно в 3,5 раза больше, чем первых.

Но большинство моноцитов мигрирует в различные ткани организма. Именно здесь они окончательно «дозревают» – трансформируются в тканевые макрофаги. В тканях макрофагов-моноцитов в 25 раз больше, чем в крови. Т.е. макрофаги костного мозга, о которых говорилось чуть выше, – это также тканевые макрофаги.

Больше всего тканевых макрофагов содержится в печени (около 56%), в лёгких их около 15%, селезёнке – около 15%, перитонеальной полости – около 8%. «Остаток» приходится на остальные ткани.

Главная функция, которую выполняют макрофаги – фагоцитоз. Они способны поглощать бактерии, простейших, вирусы, крупные инородные частицы и умершие клетки, очищая от последних организм. В отличие от гранулоцитов-микрофагов, макрофаги, фагоцитируя патоген, не погибают (их гибель возможна только при наличии у фагоцитированного материала каких-либо токсичных для макрофага свойств).

Фагоцитоз – типичнейшее проявление клеточного иммунитета (клеточного иммунного ответа). Таким образом, макрофаги (моноциты) – типичные клетки, обеспечивающие этот вид иммунитета.

Однако выполняют они и ещё одну функцию: презентуют на своей поверхности части поглощённых и переваренных ими патогенов. Эта презентация антигена активизирует иммунный ответ со стороны Т-лимфоцитов (ещё одних представителей именно клеточного иммунитета) и В-лимфоцитов, которые начинают выработку специфических антител. А вот это уже гуморальный уровень иммунитета, более того – иммунитет не врождённый, а приобретённый.

Т.е. одна и та же клетка обеспечивает и клеточный, и отчасти гуморальный иммунный ответ. И, кроме того, является частью как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Перед нами яркая иллюстрация того, что разделение иммунитета на клеточный и гуморальный уровни во многом условно. Во всяком случае, эти уровни тесно взаимосвязаны. А также и пример того, что связаны между собой теснейшим образом также и врождённый, и приобретённый виды иммунитета (то, о чём мы говорили несколько выше, повествуя о «противостоянии» школ Эрлиха и Мечникова, и о чём ещё поговорим более подробно).

Сейчас же отметим ещё одно обстоятельство. В своё время открыватель явления фагоцитоза И.И. Мечников, наблюдая, как действуют макрофаги, пришёл к выводу, что они появляются непосредственно в органах, в них превращаются определённые клетки соединительной ткани (например, купферовские клетки печени, клетки эндотелия капилляров некоторых органов, гистоциты рыхлой соединительной ткани), а также моноциты крови. И.И. Мечников предложил назвать систему этих клеток ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС). Позже в честь замечательного русского учёного ей дали также название системы макрофагов Мечникова.

Долгое время учение о РЭС не оспаривалось. Но наука идёт вперёд. И, как мы уже описали выше, сейчас известно, что макрофаги не рождаются в различных органах из клеток соединительной ткани. Место их рождения – клеточный мозг, откуда они мигрируют в кровь, а уже из последней проникают в ткани различных органов, где и происходит процесс их «дозревания» из моноцитов в собственно макрофаги. И.И. Мечников совершенно верно увязал моноциты крови с макрофагами, но ошибся относительно источника их появления в тканях других органов. Т.е. сейчас представление о РЭС как системе клеток различных органов, перерождающихся в макрофаги, – устарело. В наше время говорят лишь о системе мононуклеарных фагоцитов, т.е. системе макрофагов, по сути. Однако из этого нового официального наименования почему-то исчезло имя Мечникова, что мы считаем абсолютно недопустимым. Первооткрыватель фагоцитоза, выяснивший его происхождение и значение в защите организма, установивший наличие самой системы макрофагов в тканях организма, вполне заслужил, чтобы эта система носила его имя – система макрофагов (или система мононуклеарных фагоцитов) Мечникова. Ошибка же учёного в определении места зарождения макрофагов-моноцитов – лишь иллюстрация сложности, тернистости пути научного познания, никоим образом не отменяющая подлинных заслуг учёного, его открытий, в том числе и конкретно открытия системы макрофагов.

Таким образом, к системе клеточного иммунитета необходимо относить деятельность следующих клеток (все они – лейкоциты): Т-лимфоцитов, нулевых лимфоцитов, NK-клеток (натуральных киллеров), гранулоцитов-микрофагов (нейтрофилов и эозинфилов), моноцитов-макрофагов. Если во времена И.И. Мечникова и долгое время позже клеточный иммунитет сводился к фагоцитозу, т.е. к фагоцитам, то сейчас известно, что перечень клеток, обеспечивающих данный уровень иммунного ответа организма, значительно шире. И действуют они не только посредством фагоцитоза, но уничтожают вторгшийся патоген и другими способами.

Итак, повторим, клеточная иммунная защита связана с деятельностью иммунокомпетентных клеток, которые вступают с патогеном в непосредственный контакт и тем или иным способом уничтожают его.

Приобретённый иммунитет. Необходимо сказать, что на данный момент термин «приобретённый иммунитет» считается устаревшим. Вместо него в науке используется термин «адаптивный иммунитет».

Со своей стороны скажем, что с подобной заменой терминов не согласны. И вот почему. В самом деле, что такое адаптивный иммунитет? «Адаптивный» значит «приспособительный». Т.е. это иммунитет, который организм приобрёл, приспосабливаясь к условиям борьбы с каким-то новым для организма патогеном. Или, другими словами, иммунитет, который служит цели защиты организма от какого-то неизвестного ранее организму возбудителя заболевания.

Легко заметить, что в первом определении ключевым словом является слово «приобрёл», т.е. речь идёт всё-таки о приобретённом иммунитете (и тогда неясно, зачем его переименовывать в адаптивный).

Во втором же определении ключевым является указание на функцию – служит цели защиты от неизвестного патогена. Но здесь, во-первых, возникает логическое противоречие, т.к. логический ряд выстраивается из разнородных понятий. Действительно, ряд «врождённый, адаптивный» подобен ряду «синий, красный, квадратный». Термин «врождённый» указывает на происхождение иммунитета, а термин «адаптивный» – на его функцию. Во-вторых, всякий иммунитет адаптивный, даже врождённый, ибо данный иммунитет – это эволюционно возникшая у организма постоянная защита, позволившая ему приспособиться (адаптироваться) к жизни в условиях, когда некоторые микроорганизмы стали стремиться на нём паразитировать, т.е. стали для него патогенами.

Исходя из вышеизложенных соображений, повторяем, что считаем правильным употребление термина «приобретённый иммунитет».

Итак, приобретённый иммунитет – это иммунитет, который развивается у организма в течение жизни.

В данном случае разговор не будет идти о пассивном приобретённом иммунитете новорождённого (т.н. плацентарном или материнском), который исчезает у младенца после полугода.

Нас интересует иммунитет, возникающий у организма после проникновения в него патогена в ходе инфекционного процесса (постинфекционный иммунитет) или в результате искусственного введения в него ослабленного или мёртвого патогена (поствакцинальный иммунитет). Реакция организма в обоих случаях одинакова: главный защитный механизм – выработка антител.

Но при этом, как отмечают учёные, в общем-то, в организме действуют те же регуляторные механизмы, что и при врождённом иммунитете, т.е. процессы выделения, фагоцитоз, реактивность организма в целом, защитные свойства кожи и слизистых оболочек. Образование антител, которое считается специфической формой защиты, также можно рассматривать с точки зрения физиологических функций организма.

Таким образом, невосприимчивость организма обусловлена сложным комплексом защитных реакций, которые развиваются в целостном организме и неотделимы от общих физиологических закономерностей и механизмов. Подобно другим функциям организма, приобретённый иммунитет развивается в результате взаимоотношений организма с внешней средой. И тогда совершенно ясно, что теснейшим образом связаны между собой иммунитеты врождённый и приобретённый. Каждый из них – часть единого целого. Они действуют сообща. Для советской биологической и медицинской наук, шедших по стопам И.И. Мечникова, развивавших его взгляды, это было совершенно очевидно. Для науки западной всё это явилось своеобразным откровением. Но об этом чуть ниже. А сейчас вернёмся непосредственно к механизмам приобретённого иммунитета.

Для того, чтобы в организме начал вырабатываться главный элемент приобретённого иммунитета – антитела, необходимо внедрение в организм патогена, защиты от которого не обеспечивают механизмы врождённого иммунитета. В этом смысле данный патоген можно назвать новым для организма (конечно, новым – условно, т.к. новым в полном смысле этого слова он будет только при первом внедрении в организм; в дальнейшем организм его уже будет знать).

Всякий патоген для макроорганизма является антигеном (даже набором антигенов), т.е. в дословном переводе «чужеродным».

Антигены бывают полноценными и неполноценными.

Полноценные антигены способны вызывать образование антител и вступать с ними в реакцию, в результате которой антиген в той или иной степени обезвреживается (т.е. становится неопасным для организма). Полноценными антигенами являются, главным образом, вещества белковой природы.

Неполноценные антигены, или гаптены, вступают в реакцию с антителами, но не способны вызвать в организме образование антител. Неполноценными антигенами являются липоиды (т.е. жиры), высокомолекулярные углеводы и ряд других веществ. Гаптены становятся полноценными антигенами, т.е. приобретают способность вызывать образование антител, при добавлении к ним некоторого количества белка.

Бактерийная клетка состоит из полноценных антигенов – белков и неполноценных антигенов. В настоящее время для большинства бактерий доказано существование двух основных антигенов: термолабильного (разрушающегося при температуре 80 градусов Цельсия), связанного со жгутиками, носящего название жгутикового, или Н-антигена, и термостабильного (не разрушающегося при температуре 80 – 100 градусов Цельсия), связанного с цитоплазмой бактерий, так называемого соматического, или О-антигена. С потерей подвижности бактерией Н-антиген утрачивается. При иммунизации подвижными бактериями получаются антитела и к тому, и к другому антигену, причём, прежде всего, антитела к жгутиковому, а затем к соматическому антигену.

У брюшнотифозной палочки, у бактерий, вызывающих пищевое отравление, помимо Н- и О-антигенов, установлен ещё один особый антиген – антиген вирулентности (Vi-антиген).

Вирусы, как и другие микроорганизмы, обладают антигенными свойствами. Однако установлено, что антитела при внедрении вирусного патогена в организм образуются далеко не всегда. Несмотря на это, организм справляется с вирусной инфекцией в значительном количестве подобных случаев. Другими словами, механизм противовирусного иммунитета имеет определённые особенности.

Антитела – вещества белковой природы, образующиеся в организме в результате внедрения в него антигена.

Выше мы говорили, что антитела в небольшом количестве содержатся в крови здоровых, неиммунизированных людей. Это т.н. нормальные (естественные) антитела. Но интенсивно антитела начинают образовываться в организме в результате инфекции или иммунизации.