Патологи. Тайная жизнь «серых кардиналов» медицины: как под микроскопом и на секционном столе ставят диагнозы и что порой находят внутри изъятых органов

Карл фон Рокитанский обозначил кровавый слизистый стул, сопровождающий инвагинацию, как стул с появлением малинового желе. Вот такая кулинарная метафора!

Конечно, кулинарные сравнения иногда устаревают. При изучении более старых патоморфологических учебников вы можете столкнуться с концепциями, которые, хотя теоретически предназначены для упро- щения понимания более абстрактных терминов, сегодня уже сами по себе не обязательно всем понятны. И вот один из моих коллег по профессии, встретив в литературе термин «забродивший творог», который должен был объяснить морфологическую картину казеозного некроза, почувствовал, что должен сначала углубиться в вопросы кулинарных изысков, прежде чем перейти к патологии туберкулеза. Между тем прогорклый творог определяется как слегка перезрелый, передержанный в тепле, уже начавший портиться, с иногда слегка рыхлой или слегка липкой текстурой, желтоватого цвета (полуфабрикат, из которого впоследствии может образоваться так называемый копченый сыр) – точно так же, как некротические очаги, типичные для туберкулеза. Однако совсем не обязательно портить (или облагораживать, как говорят ценители) творог, чтобы добиться аналогичного эффекта. Большинство кулинарных ассоциаций, о которых я пишу, ни в коем случае не ограничиваются польскоязычной патоморфологией, а в англоязычной литературе обычная свежая творожная масса без комков отлично справляется с описанием туберкулеза.

Чтобы не ограничивать себя в десертном разнообразии, к шоколаду и творогу было бы неплохо добавить немного винограда. И здесь патологии тоже есть что предложить.

Пузырный занос – одна из форм трофобластической болезни беременных, результат неправильного оплодотворения. С этим типом изменений встречаемся довольно редко – с частотой примерно один на шестьсот – две тысячи беременностей (с заметным географическим разнообразием – немного чаще в Индии, Японии, на Филиппинах или на Гавайях, отсюда и значительный разброс). В таких случаях облик плаценты изменяют огромные (доходящие до двух сантиметров) увеличенные в виде пузырьков ворсины хориона, которые классически описываются как раз-таки как гроздь винограда, при этом эмбрион или плод с их полной структурой обычно вообще не обнаруживаются. Сам по себе пузырный занос не является раковым изменением, но его наличие связано со значительным риском развития гораздо более опасных поражений, например хориокарциномы (choriocarcinoma), поэтому заболевание, пусть и редкое, считается чрезвычайно значимым клинически. Как бы то ни было, подобные болезни настолько интересны, что вы найдете в книге более длинный текст, посвященный им, а пока давайте остановимся на том, что просто представим поднос с виноградом, поданным к творогу. Совсем не обязательно прогорклому.

В качестве добавки к этим более сладким блюдам – малиновое желе (в европейской традиции чаще смородиновое). Его нам подал чешский патологоанатом XIX века Карел Рокитанский, также известный как барон Карл фон Рокитанский, медик, которого отмечают многочисленные медицинские эпонимы, в том числе типичный для наиболее распространенного типа тератомы (кожистые кисты) узел Рокитанского и менее (к счастью) частый синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, МРКХ (редкий врожденный порок развития у женщин, при котором матка и влагалище недостаточно развиты или вообще не сформированы). Именно этому ученому приписывают красивую, все еще используемую кулинарную метафору, описывающую кровавый, слизистый стул, сопровождающий инвагинацию, как стул с появлением малинового или смородинового желе или варенья. К патологам такой стул, смешанный с кровью и слизью, попадает не часто, но само словосочетание настолько восхитительно подходит для описания детского, как правило, – pardon le mot – кала, что было бы жаль о нем забывать. Иногда его критикуют за несоответствие действительности, но даже критические тексты имеют невероятную анекдотическую ценность. Давайте дадим слово авторам работы Stool appearance in intussusception: assessing the value of the term currant jelly («Внешний вид стула при инвагинации: оценка значения термина «смородиновое желе»), опубликованной в 1997 году в журнале American Journal of Emergency Medicine («Американский журнал неотложной медицинской помощи»):

«[…] сам термин «варенье из смородины» не совсем однозначен. Мы купили девять различных видов варенья из смородины в местных магазинах. Варенье из черной смородины было намного темнее, чем из красной. Если посмотреть на банку с вареньем из красной смородины на свету, она кажется темно-красной или каштановой, а варенье, намазанное тонким слоем, может принять бордовый цвет […]. Черная смородина имеет глубокий фиолетовый оттенок. Термины «красный», «бордовый» и «каштановый» […] лучше всего описывают цвет варенья из красной смородины.

Впрочем, основанием для сравнения стула с «желе из смородины» может быть вовсе не цвет. Благодаря определенной вязкости и эластичности, это варенье довольно легко превращается в желе. Такая гелевая, слегка слизистая текстура может быть более важной, чем цвет, для сходства описания, хотя нам не удалось зафиксировать существенные различия между консистенцией какого-либо из описанных джемов и любых других. Мы пытались добраться до корней идеи «стул с появлением варенья из смородины», но это старое сравнение, и было бы сложно указать его прямые источники.

Затем мы попытались оценить уровень знаний о варенье из черной смородины среди студентов второго курса, педиатров […] и хирургов […]. Стоит отметить, что большинство опрошенных студентов никогда не слышали о смородине, а многие хирурги и педиатры никогда не видели смородинового варенья»[27].

Я надеюсь, что наши студенты знают, что такое смородина, а врачам иногда приходилось иметь дело с джемами и желе, потому что было бы жаль потерять такую прекрасную метафору.

Точно так же я надеюсь, что медицинские светила представляют себе, как выглядят арбузы. Этот популярный фрукт (или ягода?) особенно заметен в гастроэнтерологической терминологии, и мы часто сталкиваемся с «арбузным» желудком в медкартах. Наблюдаем мы его и под микроскопом, хотя здесь желудок теряет свои плодово- ягодные качества – ну что ж, нам остаются эндоскопические описания и результаты вскрытий. Арбузный желудок, конечно, также имеет свое более формальное описательное название, обычно функционирующее в форме аббревиатуры GAVE, то есть gastric antral vascular ectasia, редко переводимой на русский язык как «сосудистая эктазия антрального отдела желудка». Суть расстройства – аномальное расширение мелких кровеносных сосудов слизистой оболочки желудка. Макроскопически такие расширения выстраиваются вдоль складок слизистой оболочки, опускаясь к пилорусу (самому концу органа, где он проходит в тонкую кишку), создавая картину чуть более темных полос et voilà (и вот) – вид кожуры арбуза, украшенной темными и светлыми полосами, готов. Может быть, не зеленой, но давайте не будем цепляться к деталям. Гораздо важнее, что этот фруктовый желудок, к сожалению, способен кровоточить из своих измененных сосудов, а также привести к ряду неприятных системных заболеваний, например таких, как склеродермия, поэтому стоит вспомнить, для чего все это.

Настоящий кладезь кухонных метафор – неприметная селезенка, маленький (весом около 150 г) лимфоидный орган, расположенный в левом подреберье. В зависимости от типа описанных изменений можно встретить в учебниках (и в экзаменационных вопросах) селезенку сальную, ветчинную, саговую и даже – если бы мы захотели остаться на десерт – глазурную. За термином «глазурная селезенка» стоят лишь незначительные клинические, хотя и поражающие визуально, изменения. Капсула измененного органа более или менее плотная, беловатая, блестящая и гладкая, иногда несколько напоминающая хрящ, словно политый толстым слоем глазури, под микроскопом же этот слой глазури оказывается состоящим из розоватых аморфных бесклеточных нетипичных масс. Мы не всегда можем определить конкретные факторы, которые «глазируют» селезенку, но обычно предполагается, что доброкачественные реактивные изменения – ответ на любые предыдущие воспалительные процессы или, возможно, травмы (хотя некоторые учебники также описывают аналогичные изменения, соотнося их с определенными типами лейкемии). Некоторые связывают «глазурь» с циррозом, но это не обязательное условие при встрече с подобной селезенкой. Вот такая любопытная штучка, обычно без далеко идущих последствий, хотя все равно достойная упоминания хотя бы для того, чтобы не пугаться и не кидаться сразу искать что-то более серьезное.

Первые три понятия несут немного более важное содержание и относятся к амилоидозу, заболеванию (фактически к группе заболеваний, поскольку амилоидоз может сопровождать различные хронические болезни), связанному с отложением в тканях так называемых крахмальных белков, то есть различных форм амилоида. То, назовем мы пораженную селезенку саговой или сальной (а может, даже ветчинной, хотя англоязычная литература ветчины там вообще нигде не видит, предпочитая бекон, а напротив с селезенкой в действительности сальной, lardaceous spleen, оставляет обозначение bacon spleen), зависит от расположения отложений внутри органа. Селезенка – лимфоидный орган, и по ее микроскопической структуре мы различаем две части – белую пульпу, состоящую в основном из скоплений лимфоцитов, разновидностей лейкоцитов, образующих лимфатические узелки, и окружающую ее красную пульпу, которая отвечает за вторую после иммунной функцию селезенки: фильтрацию «использованных» и поврежденных клеток крови. Мы говорим о саговой селезенке, когда амилоидоз занимает островки белой пульпы, образуя на поперечном сечении беловатые пятна, которые, должно быть, когда-то напомнили кому-то о жемчужных крупинках саго, – вот вам очередное понятие, которое имеет больше филологических вопросов, чем само медицинское явление, которое оно было призвано упростить. Этот продукт питания, дитя саговой пальмы, нам широко не известен. В ветчинной/сальной селезенке амилоид в основном накапливается вокруг этих островков, образуя обширный диффузный бледный инфильтрат в красной пульпе. В принципе, больше похоже на сало, чем на ветчину.

Ни одна приличная кухня не обходится без специй. Патологи, кажется, чаще всего в дополнение к обычной соли и перцу используют мускатный орех. По крайней мере, это следует из неугасающей популярности термина «мускатная печень». И горе студенту или молодому медику, который не знает, как выглядит мускатный орех, – уж в этом случае патоморфологи не оставят его в покое. Такой двухцветный, с резкими контрастами желтоватого и темно-вишневого цветов вид печени характерен при хронической гиперемии (возникает при недостаточности правого желудочка сердца) – застое крови в органе, и действительно может ассоциироваться с орехом. При условии, что вы когда-либо видели мускатный орех в первозданном виде.

«Перец и соль», для разнообразия, скорее микро-, чем макроскопичны. Можете ли вы вспомнить изображение клетки под микроскопом? Один из ее ключевых элементов (по крайней мере, у эукариотической, поскольку у бактерий нет ядер) – ядро клетки, заполненное генетическим материалом. Итак, микроскопическая структура ядра клетки чрезвычайно важна для патологов при диагностике, и одной из наиболее узнаваемых систем является тонкая, мелкозернистая структура ядерного хроматина, в которой мы видим сходство со смесью соли и перца – хроматина типа «соль и перец» (salt and pepper), характерного особенно для нейроэндокринных опухолей, включая высокоагрессивный мелкоклеточный рак легких.

Клубничный пузырь с крошечными камнями, полными насыщенных холестерином макрофагов, вокруг желтых камней холестерина.

Впрочем, можно очень долго перечислять «блюда» как микро-, так и макроскопические. Жаль будет не вспомнить о желчном пузыре, называемом земляничным или клубничным из-за скопления макрофагов (фуражирующих клеток), нагруженных холестерином, образующих на поверхности слизистой оболочки пузыря крошечные пятнышки, напоминающие маленькие камешки, при этом вид части лимфом обусловливает, что занятые ими лимфатические узлы после надреза своей блестящей белой поверхностью напоминают некоторым авторам мясо рыбы (нет, не лосось или тунец, а белое мясо) или о наполняющих атеромы (обычно эпидермальные кисты) пористых роговых массах.

Размышляя о микроскопии, никогда не стоит забывать о напоминающей дырявый швейцарский сыр аденоидной кистозной карциноме (ACC, англ. adenoid cystic carcinoma), развивающейся в основном в слюнных железах, хотя она не брезгует кожей или слезными железами, о гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST/ГИСО), чьи клетки иногда cтремятся к форме рожков с мороженым с перинуклеарными вакуолями, пузырьками, имитирующими шарик пломбира, или о клеточных ядрах эпителиальных клеток, которые из-за инфекции ВПЧ (вирус папилломы человека) выглядят в цитологическом материале от гинекологов деформированными и сморщенными словно изюм. Также стоит помнить о меланоцитах, похожих на гроздья бананов в родинках типа Шпиц, или напоминающих маленькие яичницы в клетках олигодендроглиомы одного из видов глиальных опухолей головного мозга. Впрочем, за эту позицию в патологическом меню с олигодендроглиомой соревнуются и другие патологии, в том числе частые злокачественные новообразования яичек, семинома, или редкие у людей, но зато постоянно встречающиеся у собак мастоцитомы – как правило, это опухоль кожи, развивающаяся из мастоцитов, то есть тучных клеток – клеток иммунной системы гранулоцитов, способных выделять такие вещества, как, например, гистамин (вы будете правы, если проведете параллель с крапивницей). Под микроскопом все они обращают на себя внимание лужами метафорического белка, цитоплазмы вокруг ядра клетки, служащего желтком, – хоть садись и пиши с них натюрморт с яичницей.

Каждый из тех, кто имеет контакт с эндокринной патологией, помнит изображение ядер клеток папиллярного рака щитовидной железы, безусловно, вызывающих ассоциации с кофейными зернами, – типичное для клеток этого наиболее распространенного типа рака щитовидной железы свертывание ядерной мембраны создает небольшие неровности и выпуклости, которые, если наблюдать под прямым углом, дают изображение продольных так называемых ядерных борозд, делящих фиолетовые пятна ядер клеток особенным образом, характерным для кофейных зерен. Их тщательно выискивают все, кто рассматривает цитологические препараты тонкоигольной биопсии щитовидной железы.

А пока я тут рассуждаю о том о сем, вы можете погрызть горсть попкорна, не забывая при этом о типичных для одной из форм лимфом Ходжкина (когда-то известной как злокачественная гранулема) popcorn cells, клетки, которые у патологов ассоциируются с попкорном из-за воздушных, раздутых как попкорн клеточных ядер.

Одно можно сказать наверняка – с патологами вы не умрете от голода. У нас полная кладовая, и мы с удовольствием поделимся обедом или хотя бы небольшой закуской. Приятного аппетита.

Глава 2

Доктор, доктор, это рак?

…а доктор скажет: точно так

Опухоли – это медийные заболевания. Это может звучать немного жестоко, но с их популярностью сложно поспорить. С одной стороны, этому способствует сама онкологическая заболеваемость – самая распространенная причина смерти после сердечно-сосудистых заболеваний в нашей части света, с другой – их публичный имидж.

Это не луг, это капиллярная астроцитома – что-то вроде глиомы, вроде опухоли головного мозга, однако одна из наименее опасных.

Не всегда правильный, не всегда соответствующий истине, часто преступно упрощенный, но в то же время чрезвычайно интригующий и отлично продаваемый. Пропитанный определенной неизбежностью, неотступностью и в то же время окруженный аурой таинственности. Каждый из нас знает что-то о раке – по слухам, из книг, из жизни. Вокруг много информации. Мы должны быть образованными, но в то же время до сих пор слышим и читаем, что перед нами еще так много загадок, так много неизвестного, что даже врачи не могут но-настоящему ничего объяснить. О, судьба, неизбежный убийца, с которым мы сражаемся, прорываясь на очередные фронты (на повсеместное распространение военной метафорики в онкологическом общении уже неоднократно указывалось), архивраг.

Это рак? Нет, но это еще не значит, что «это» доброкачественное; это лимфома (развившаяся из крупных В-клеток, DLBCL) селезенки.

Это не совсем так. А картину затуманивают нам именно СМИ и столь распространенная у них любовь к сенсациям. Я написала: «каждый из нас знает что- нибудь о раке», правда? Но далеко не все знают о том, что часто их знания вообще не о раке, они читают, и слышат, и говорят совсем не о нем. Для СМИ рак часто служит синонимом слова «опухоль». Это еще полбеды, если речь идет о злокачественном новообразовании, хотя это тоже откровенно бездумная калька английского cancer, которая, однако, встречаясь в одном и том же контексте, является вовсе не раком, а именно злокачественной опухолью. Английское название рака для патологов (патоморфология, идя в разрез с принятым, все еще с удовольствием эксплуатирует латынь) обозначается латинским словом carcinoma. А в Польше почти везде только рак, рак, постоянно рак. Иногда даже в отношении доброкачественных опухолей, что уже довольно большое недоразумение. Не то чтобы рак не был злокачественной опухолью, но проблема в том, что это не обязательно будет работать в обратном направлении.

Рак – это действительно злокачественная опухоль, но только рак определенного типа. Рак – это только злокачественные новообразования (нет такого понятия, как доброкачественный рак), происходящие из эпителиальных тканей, поэтому рак может развиваться из разного типа эпителия, покрывающего нашу кожу эпидермиса и его производных, возможно, из эпителия, выстилающего пищеварительный тракт, мочевыводящие или дыхательные пути, наконец, из эпителиальных клеток, которые формируют печень, поджелудочную или молочную железу. Различные типы эпителия будут вызывать различные типы рака, следовательно, плоскоклеточный рак будет выглядеть и вести себя одним образом, аденокарциномы (в отличие от доброкачественных аденом) – другим, наконец, переходные клеточные карциномы, возникающие из переходного эпителия, называемого уротелиальным, которым выстланы мочевыводящие пути, – третьим. Но хотя каждый рак является злокачественным новообразованием, не каждое такое новообразование является раком. Это как прямоугольник и квадрат. Каждый квадрат мы считаем прямоугольником, но только некоторые прямоугольники являются квадратами.

А раз уж рак возникает только из эпителия, то злокачественные опухоли, которые развиваются из мышц, например гладких или поперечнополосатых, должны быть чем-то другим, верно? В том-то и дело, что верно. Новообразования мягких тканей и костей – саркомы, поэтому будут образовываться мышечные саркомы и остеосаркомы соответственно. Первая, лейомиосаркома, будет развиваться, например, в стенке матки или тонкой или толстой кишки (да, кишечная стенка довольно плотная, многослойная структура, и мышечный слой – ее важная часть), вторая, рабдомиосаркома, – чаще в мышцах скелета, но также (менее предсказуемо для непосвященного человека) в глазницах или мочевом пузыре, особенно у детей. Саркомы называют в соответствии с тканью, например жировой, хрящевой или костной. Также раком будет меланома – это одна из самых опасных опухолей кожи (и не только кожных, потому что меланома может также развиваться в слизистых оболочках, например в бронхах или пищеводе). Совершенно точно раком не являются лейкемия и лимфомы, новообразования кроветворной и лимфатической систем. Наконец, любимый в СМИ за свой особенно драматический эффект, «рак мозга». Что ж, среди первичных новообразований головного мозга на самом деле вообще нет никакого рака, разве что если считать частью мозга находящееся внутри желудочковой системы сосудистое сплетение, производящее спинномозговую жидкость, которая действительно может дать начало как доброкачественным папилломам, так и злокачественным опухолям, но я скорее сомневаюсь, что именно об этих раковых заболеваниях неустанно толкуют нам СМИ, тем более что они чрезвычайно редки (примерно три случая из десяти миллионов – это менее 1 % случаев рака в этой области). В принципе, рак в головном мозге возникает, да, но в качестве метастазов из груди или легких, первичные же опухоли головного мозга чаще всего являются глиомами и развиваются из глии, ткани, которая формирует мозг вместе с нейронами. Мы называем их в зависимости от типа глиальных клеток, астроцитомами, олигодендроглиомами, эпендимами, оставляя «голую» глиому для наиболее распространенной и чрезвычайно агрессивной глиобластомы (glioblastoma). Все живое может дать начало опухоли, начиная с клетки миокарда и заканчивая клетками ногтя или волосяных фолликулов, но называться они будут по-разному.

Во всяком случае, сам термин «злокачественный» (или даже более конкретно: рак) мало что говорит нам о болезни. Мы знаем, да, что клетки измененной новообразованием ткани будут размножаться неконтролируемым образом и при этом менее охотно погибать, чем здоровые клетки (это рассматривается в качестве основной причины накопления в опухолях лейкоцитов, особенно частом при хроническом лимфолейкозе), мы знаем, что они могут проникать в другие ткани и органы, что они могут давать метастазы, но каждая опухоль – это отдельное заболевание с различной, даже если в некоторых точках сходной, биологией.

Не только рак раку рознь, не только отдельные его типы могут быть совершенно разными, но даже подтипы могут значительно отличаться. Такова, например, аденокарцинома яичника. Разве я не достаточно подробно уже рассказала? Ни в коем случае – серозные аденокарциномы могут быть низко- и высокодифференцированными, и они представляют собой не просто чуть менее и чуть более опасные разновидности одного и того же рака – это почти совершенно разные заболевания. С разной биологией, разным молекулярным профилем (в них изменяются совершенно разные гены и белки), разным течением и прежде всего (потому что это, вероятно, наиболее важно для пациентов) подвергающиеся совершенно разному лечению. Ба, да они даже возникают на самом деле из разных тканей. К сожалению, эти низкодифференцированные серозные раковые заболевания, раковые опухоли высокой степени злокачественности, более агрессивные и более распространенные, имеют свое происхождение в эпителии фаллопиевых труб, а не в яичниках.

Злокачественные клетки размножаются неконтролируемым образом и при этом менее охотно погибают, чем здоровые.

Кстати, нам только что удалось обойти очередную ловушку, а фактически даже две – я писала о низкодифференцированном раке, в то же время упоминая высокую степень гистологической злокачественности. Высокий уровень гистологической злокачественности, низкий уровень дифференцирования. Путаница? Может быть, на первый взгляд. В любом случае это не лежит на поверхности. Эти термины более или менее описывают, насколько опухоль напоминает исходные ткани, из которых она происходит, ткани, в направлении которых она дифференцируется и развивается. Они подсказывают вам, насколько это можно понять, что это за наблюдаемое изменение и откуда оно взялось, и в какой степени оно полностью «оторвалось» и «одичало». В зависимости от типа рака, мы говорим о хорошо/высокодифференцированных и низко/слабодифференцируемых опухолях, иногда включая различные промежуточные категории. Чем ниже дифференцирован рак, тем, как правило, более агрессивно он себя ведет, следовательно, отсюда и речь о высокой или низкой степени гистологической злокачественности. Как это оценить на практике? В зависимости от органа и типа рака разрабатываются системы классификации, которые принимают во внимание клинические отчеты и адаптируют их к нашим микроскопическим наблюдениям, чтобы извлечь из тщательно изученных признаков те, которые действительно имеют влияние на прогноз и дальнейшее поведение. И поэтому, если вы подозреваете, что эти классификации и подразделения должны измениться, вы рассуждаете правильно. Патология и онкология, неразрывно связанные друг с другом, находятся в постоянном движении – новые исследования и новые наблюдения раздвигают границы старых классификаций и стандартов. Часто изменения кажутся косметическими, но они могут иметь большое значение для пациентов. Вот рак простаты, например, и шкала Глисона, используемая при его описании. В шестидесятые годы, когда Дональд Глисон вместе с сотрудниками Minneapolis Veterans Affairs Hospital (Минеапольский госпиталь бывших военнослужащих) создавали ее основы (и, наконец, представили это в журнале Cancer Chemotherapy Reports в 1966 году), шкала выглядела не так, как сегодня. Да, общие принципы были такими, как сейчас, – с наиболее напоминающими здоровую железистую ткань, маленькими, хорошо сформированными раковыми железами на одном конце шкалы и полной дезорганизацией и хаосом со свободно разбросанными одиночными раковыми клетками или, наоборот, сплошными полями таких клеток – на другом, однако границы между отдельными ступенями изменились, меняя наши ежедневные диагнозы и судьбу больных. Не каждый рак предстательной железы требует хирургического вмешательства, и grading (оценка), то есть оценка степени гистологической злокачественности, играет очень важную роль в диагностике. Диагноз без такой оценки неполный.